以前、アバスチン（bevacizumab）の抗がん剤としての benefits、riskについて記載しましたが、今回は眼科領域での使用についてです。
血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクロ抗体が、もとは悪性腫瘍に対する分子治療として登場したものの、網膜疾患で、眼内注射として使用され、劇的な効果があるようだということです。

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■なぜ効果があるのか？
例えば糖尿病性網膜症では、虚血網膜からVEGFが産生されて、眼内に新生血管が発生し、その新生血管が破綻して出血が起こる。また、失明につながる加齢黄斑変性の新生血管の発生にも、この因子が関与していて、VEGFを眼内で直接抑制する薬剤が期待されていた。
2005年に、マイアミ大学でVEGFモノクロ抗体を数人の患者に試したところ、劇的な効果があった。

■どの程度で効果があるのか？
投与数日から1週間程度で、効果があり、また非常に安価である、ということが普及の理由のようである。しかも、眼内注射の投与量はわずかに 1.25mg/0.05mlというもので、抗がん剤として発売されている１バイアル（400mg/16ml)を小分けにすると、1回の費用は数千円ということである。

■安全なのか？
有害な副作用はわずか0.2%程度という報告もあるが、眼内に注入された抗体は非常に低濃度でも全身に循環するようで、脳梗塞などの血管閉塞性疾患の確率が高くなるのではという意見もある。
また、治療の問題点として、数ヶ月後に再発が多いようだということと、保険適応外ということである。

■現時点での報告は？
“central retinal artery occlusion”,”bevacizumab”で検索すると、
(1)PubMed: 3件（２件の症例報告と、1件のmulticenter studyがありこちらは12カ国70施設で約 5000人）
(2)国内論文の検索では、殆どヒットせず、医中誌で1件、JSTAGEで０、メデイカルオンラインで1件のみです（眼科関連では）。
＊参考：　近藤峰生（名古屋大学）、日本医師会雑誌 2007; 136: 1558
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Wall Street Journal（WSJ）の報道によると、”世界で2番目に大きなバイオテクノロジー企業・Genentech社は、癌治療薬・アバスチン（Avastin；ベバシズマブ、bevacizumab）を医師が安価な加齢黄斑変性症（AMD）治療薬として使用するのを困難にしうる計画の実行が遅れています”。
（Biotoday, 11/1）

アバスチンについては、いくつかの注意点があるのでよく留意すべきです。

[効能・効果]
(1)術後補助化学療法において、本剤の有効性および安全性は確認されていない
(2)「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性・安全性を十分理解した上で適応患者の選択を行う

[本剤の特徴]
・腫瘍組織はその増殖のために、血管内皮増殖因子を産生している。
・アバスチンはこの増殖因子を標的としたモノクローナル抗体である。
・本薬は血液中の増殖因子と結合し、捕捉することで腫瘍の増殖を抑制すると考えらる。

[本薬剤に特徴的な副作用]
・消化管穿孔、創傷治癒遅延、出血、血栓、高血圧、可逆性後白質脳症候群、蛋白尿、心毒性（うっ血性心不全）、infusion reaction、が知られており慎重な管理が必要である　

(1)高血圧
・国内外の4臨床試験の統合解析では、30%（214/708)に高血圧が出現。
・国内だけでは、7/18(40%)に認められている。10mg/kgでは、3～5mg/kg よりも強い上昇で用量依存の傾向を示した。従って、高血圧クリーゼを含む重篤な高血圧発現の可能性があり高血圧合併患者では特に慎重を要することが必要。

(2)可逆後白質脳症症候群
reversible prsterior leukoencephalopathy syndrome(RPLS)の副作用報告があり、痙攣や視力障害、頭痛などの症状があり、いずれの症例でもRPLS発症時に高血圧の状態であった

(3)消化管穿孔
・海外の主な臨床試験では、いずれでも本薬群で消化管穿孔の頻度が高い可能性が指摘されている。
・国内外4試験の安全性統合解析では、11/708（1.6%)に認められている。
・また直腸・結腸癌以外の患者（肺癌、乳癌）でも、消化管穿孔は認められており、卵巣または原発性腹膜癌を対象とした臨床試験では、11/44例という発生から、症例登録が中止されている。
・本薬による消化管穿孔発現の危険性が高いことは複数の臨床試験から示されており、十分な注意が必要である。
参考：日薬医薬品情報 2007; (10) 6: 57-60
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[コメント]
前述の海外4論文から、消化管穿孔について、メタアナリシスを実施しました。
結果は、Peto法 =3.73 (1.55-8.99)； general variance-based method OR=4.01 (1.20-13.40)；
DerSimonian-Laird method　OR=4.01 (1.20-14.00)で、いずれも統計学的に有意で、しかもheterogeityは否定。公開バイアスなしの仮定は棄却されなかった。Rosental number=9

同様に、血栓症（動脈、静脈）についても統合して検討したが、OR=1.26(0.94-1.7)で有意差はなかった。高血圧については、比較しませんでした。

非常に注意が必要な薬剤と思います