2020年11月21日 Posted by aihara

オーストラリアのガイドラインの方法論的研究:GRADE使用はまれで、適用方法は一貫していなかった

  

Guidelines rarely used GRADE and applied methods inconsistently: a methodological study of Australian guidelines
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.10.017

論文の内容は以下です。
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豪州では国家保健医療研究評議会が診療ガイドライン作成においてGRADEを使用することを提唱している。

●目的:オーストラリアの診療ガイドライン(2011~2018)についてGRADEが適切に利用されているかを調査した。

●方法:GRADEプロセスをGRADE compliance score(7つの基準とサブ項目:全17項目)で評価し、AGREE-IIのドメイン3(Rigour of development Score:Scaled Domain Score [SDS])と比較した。

●結果:51の異なる団体からの240件のガイドラインが見つかり、無効リンクのために取得できなかった106件を除いた134件からデータを抽出した。
134件中15件(11%)のみが、GRADE手法に従ったと報告していた。
15件のガイドラインにおけるGRADE compliance scoreは、4件が80%以上であったが、0%から100%までばらついていた(表A)。

GRADE compliance score(中央値59%)とSDS(中央値71%)には正の相関があった(r=0.86, R2=0.75)
GRADE が低いドメインとしては、アウトカムに関する患者にとっての重要性ランキングの不明瞭さ、エビデンスの確実性評価の方法論的情報の欠如などであった。

●結論:
オーストラリアのガイドラインではGRADEの使用が増加しているが、さらなる取り込みと適用のための戦略が必要である。

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注1.GRADE_compliance_score.pdf

注2.この研究はCOVID-19パンデミックの前に開始されたため、その後典型的なガイドライン作成プロセスに大幅な変更が加えられました。例、MAGICapp living guidelines

 

2020年11月18日 Posted by aihara

オーストラリアのCOVID-19Living Guidelinesのパネル構造と作業フロー

  

Weekly updates of national living evidence-based guidelines: Methods for the Australian Living Guidelines for Care of People with COVID-19
https://www.jclinepi.com/action/showPdf?pii=S0895-4356%2820%2931174-4

毎週更新されるCOVID-19リビングガイドライン(Australian Living Guidelines)に関するJCE論文です。

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●パネルの構成:

Consumer panelを含めて8つのパネルでできています。

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●1週間の作業フロー

Consumer panelには、健康消費者団体、消費者パネルを共同招集し、パネルは8~10人で構成されています。
Guidelines Leadership Group(GLG)に次のことをアドバイスする役割があります。

•新しい臨床上の疑問と優先度の高いトピック
•さまざまなアウトカムの相対的重要性
•ガイドラインの推奨事項に関するフィードバック

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これらの作業を毎週とはすごい努力です・・・

 

2020年11月18日 Posted by aihara

AIによるCOVID-19 感染予測(将来28日間)

  

AIによるCOVID-19 感染予測(将来28日間)
(googleが11月17日、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染予測(日本版)を公開)

https://datastudio.google.com/u/0/reporting/8224d512-a76e-4d38-91c1-935ba119eb8f/page/4KwoB?s=nXbF2P6La2M&fbclid=IwAR3i6q7Ip9Nrwm-Ch6yZw8WydZJH3TTuLxlQP9uKJwObh4hgUEM-KOWo6jI

監修した慶応大学グループ(慶應義塾大学 医療政策・管理学教室 教授 宮田裕章氏および研究室)の発表では、以下のように、精度が高いことを確認できたということです。
https://jp.techcrunch.com/2020/11/17/google-cloud-japan-covid-19-forecasts/
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予測モデルの精度検証では、特定の日付までのデータでトレーニングを行った後、その先28日間の予測データを出力させ、実測値と予測値を比較した。例えば10月1日までのデータでトレーニングを行った場合は、10月2日から30日までの予測値を出力させ、そのデータを同期間の実測値と比較している。検証の結果、一般的な疫学的コンパートメント モデルや検証用の米国データで十分な精度を示した簡易版モデルと比較して、この予測モデルの精度が優れていることを確認した。さらに28日間の予測以外の各種指標についても米国向けモデルと変わらない精度であることを確認した。

95%予測区間は確かに狭い・・・

オリジナルの英語版の論文では、ベイズアプローチに基づいておらずパラメータの事後確率を推定していないということを限界の一つとして述べています。
将来的にはベイジアンアプローチも考慮することも残しているとも。

 

2020年11月16日 Posted by admin

MAGICappによる国内COVID-19 リビングガイドライン公開!

  

COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations

ついに、国内でも完成!!  

https://app.magicapp.org/#/guideline/LGmzxE

MAGICappを利用した最初の国内診療ガイドラインです。

このMAGICappでは、decision aidsとしてのCates Plotも表示できます。

 

2020年11月13日 Posted by aihara

エビデンスの進化を視覚化する:過去40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス

  

Visualizing the evolution of evidence: Cumulative network meta-analyses of new generation antidepressants in the last 40 years
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jrsm.1413
エビデンスの進化を視覚化する:過去40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス

古川先生チームの論文ですが、NMAエビデンスにおける2つのアウトカム(有効性、受容性)について、効果推定値のリーグテーブルやフォレストプロットだけではなく、GRADEエビデンス確実性、二次元プロットをを同時に表示させ、さらに累積ネットワークメタアナリシスを実施するという優れものです。
GRADEエビデンスの確実性はCINeMAを利用し、さらにRのshinyによるウェブアプリケーションを開発しています。

RのShinyパッケージなど、急速に発展している統計分析およびプレゼンテーションツールを効果的に使用すると、NMA出力の視覚化が容易になり、ユーザーは、統合期間など、分析のいくつかの条件を変更できるという発表で、ShinyパッケージはKilimプロットでも利用されていました。
(The Kilim plot: A tool for visualizing network meta-analysis results for multiple outcomes.2020/6/10 https://doi.org/10.1002/jrsm.1428)

ちなみに、「抗うつ薬のほとんどは、発売後の有効性は経時的に低下し、安定するまで10年以上かかった。つまり、新薬の性能は当初は誇張されていることが多く、安定するまでに時間がかかったため、新薬に対しては慎重に取り組む必要がある」という。

以下は二次元プロットの一つで、円グラフのカラーがGRADEエビデンスの確実性(very low, low, moderate, high)を表しています。
二次元プロットにおいて右上に位置するものが総合的に優位な薬物です(例、agomelatine、escitalopram)。

ブログでコメントがあったので、以下を追加しました。
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図の味方:
基本としては、急性大鬱病に対する抗鬱薬の効果を、有効性(=x軸)、受容性(治療の中断=y軸)で図示しています。
アルファベット(抗うつ薬の略語)で提示している小さな円グラフは、当該介入治療のエビデンスの確実性をGRADEシステムの4つのレベルで提示しています。それぞれのカラー表示の意味は、緑が「質の高いエビデンス」で、青、黄色、赤がそれぞれ、「中等度、低、非常に低のエビデンス」です。

なので、有効性が高く、治療の中断となる受容性が高い治療が優位というわけで、グラフでは右上に位置するものです。逆に左下区分の薬物は、有効性が低く、治療中断となる受容性が低い治療群を意味します。
この図は、5年ごとに解析したうちの一つの結果ですが、逐次的、累積的にNMAメタアナリシスを実施することで、エビデンスの質の変化の向上がよくわかります。

著者らが警告しているように、市場にでたばかりの薬物の効果は過大評価になっている可能性があり、これは古い時代の発表(例、1990年以前)の一部には小規模研究RCTの影響があり、選択的報告や出版バイアスの可能性もあります。
また、一部の薬物は有効性と受容性が良好であるにもかかわらず、エビデンスの確実性が低いと思われるものがあり、それらの薬物の推奨は慎重に行う必要がある、という主張です。

 

2020年11月6日 Posted by aihara

多重比較のエビデンスのためのGRADEpro GDT

  

いまやGRADEガイドライン作成には必須のツールであるGRADEpro GDThttps://gradepro.org/)ですが、
複数の介入における多重比較(multiple comparison:MC)エビデンスに関するEvidence-to Decisionテーブルの作成がGRADEpro GDTで可能となっています。

Using GRADE Evidence to Decision Frameworks to Choose from Multiple Interventions
Piggott T, Brozek J, Nowak A, et al. JCE https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(20)31155-0/fulltext

[Method]
Using examples from the World Health Organization, the European Commission and a professional society, we developed a flexible approach to developing recommendations when a multiple-intervention comparison (MC) is needed using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Evidence to Decisions (EtD) frameworks. We iteratively refined this approach through user-testing and then included a module in GRADE’s official software GRADEpro to test the approach in two real and one theoretical guideline recommendations.

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●論文では、問題の優先付けから、推奨作成、普及までの7つのステップを記載しています。
NMAの多重比較におけるGRADEpro GDTの入力では、EtD基準について「決断における相対的重要性」を評価することが特徴となっています。
そのための評価に5段階のリッカート型モデルを採用しています。

(オリジナルの画像そのままですが、画像が鮮明ではないです)

●利用例として、完全なEtDフレームワークはオンラインで入手できます。
https://www.who.int/tb/areas-of-work/preventive-care/infection-control/Annexes4_5-GRADEtables.pdf

●ただし、GRADEpro Multicomparisonの利用は有料で、グループライセンスの場合、1つのプロジェクト(15人のパネル)で$2,000のライセンス契約が必要です。
個人ライセンスでも、月$29.00です。
https://gradepro.org/licences/

高額ですね。。。

 

2020年11月5日 Posted by aihara

COVID抗原迅速定性検査の精度の比較

  

コロナ抗原検査(定性検査)にはさまざまな種類のものがあります。

いくつかの代表的検査キットの精度を比較したものが以下です。
PCR検査をスタンダード検査として比較した感度、特異度。的中率、陽性率、などです。

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データはキットの添付文書に記載されているものを利用していますので、検査数から会社名を知ることが可能です。

 

2020年11月4日 Posted by aihara

GRADE ADOLOPMENT採用のガイドライン

  

2017年4月にも一度紹介しているGRADE ADOLOPMEMTを、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版から再度紹介します。

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ガイドライン作成グループには、通常、次の3つの選択肢がある。(1)既存の推奨事項をそのまま採用する(adoption)。(2)既存の推奨をそれぞれの状況に適用させる(adaptation)。(3)利用可能な統合エビデンスに基づいて新たに推奨を作成する(de novo creation)。信頼できるガイドライン作成のためのこのアプローチを、GRADE working group は、GRADE-ADOLOPMENTとよんでいる(図1.2-4)。新たなシステマティックレビューが必要な場合は、完全システマティックレビューを実施するための、(時間と資金などの)十分な資源があるかを判断・評価する。
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注:書籍の図1.2-4には誤植がありましたので、修正したものが上記です。
中外医学社:正誤表

 

■GRADE ADOLOPMENTを採用した有名な診療ガイドラインが、Holger SchunemannらそうそうたるGRADE memberが主導したサウジアラビア(KSA)の診療ガイドラインです。
https://www.moh.gov.sa/en/Pages/default.aspx

このガイドライン作成は2013年7月にスタートし、wave1で80の推奨事項を含む10件のガイドラインを完了するのに必要な有効時間は約4か月で、wave2で146の推奨事項を含む12件のガイドラインを完了するには約6か月でした。ガイドラインのトピックは幅広く、プライマリケア、専門家ケア、集団スクリーニング、血液学、循環器、神経学、腎臓学、母体胎児医学、アレルギー、がんなどの分野をカバーしていました。
22件のガイドラインにおける226の推奨事項に関しては、多くが、adaptationとde novo creationでした。

日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン(2020)も、GRADE ADLOPMENTを採用しています。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=11052

 

2020年11月3日 Posted by admin

感染力はCOVID-19発症の2~3日前から高い

  

あえて、2020年4月30日の日経メディカルの記事を紹介します。
https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/report/t344/202004/565314.html

感染力はCOVID-19発症の2~3日前から高い

発症後は1週間程度でPCR陽性でも感染力は低下する

中国広州医科大学のXi He氏:Nature Medicine誌電子版報告(2020年4月15日)

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■背景と方法

著者らは、世代時間(発端患者の発症から2次感染者の発症までの時間)と潜伏期間(感染してから発症するまでの期間)に注目した。世代時間が潜伏期間に対して短ければ、患者が症状を発症する前の段階で、2次感染が多く発生している可能性がある。その場合には、発症時点から患者の隔離と接触者追跡を開始し、発症者はマスクを着用するといった封じ込め策の有効性は、期待を下回ることになる。

 

 

著者らはまず、感染性のプロファイルを推定するために、中国広州市第八人民院に入院した94人のCOVID-19確定例(年齢の中央値は47歳、50%が男性、2%が無症状で、32%が軽症、66%が中等症で、重症者はなし)のPCR検査の結果を分析した。それらの患者は、発症時点から32日後までの期間に計414回、喉頭スワブを提供していた。PCR検査で検出されたウイルス量は、発症後すぐが最も高く、そこからおおよそ21日後にかけて徐々に低下していた。性別、年齢、重症度は、ウイルス量の推移に影響を及ぼしていなかった。

中国とそれ以外のアジアの国(日本も含む)で公表されていた、発端患者とそれら由来の2次感染者を組み合わせた77ペア(うち10ペアは日本の患者)のデータを分析し、世代時間と潜伏期間の関係を検討した。

■結果:

世代時間の平均は5.8日(95%信頼区間4.8-6.8日)、中央値は5.2日(4.1-6.4日)だった。
公表されている別の研究で、潜伏期間の平均は5.2日と報告されていたことから、感染性は発症の2.3日前(0.8-3.0日)から現れ、発症前0.7日(-0.2から2.0日)時点で最も高くなると推定された。

これらの情報を元に予測すると、2次感染者の44%(25-69%)が発症前の発端患者から感染していたと考えられた。また、発端患者からの感染のリスクは、発症から7日以内に急速に低下していた

武漢市の患者を対象とする研究は、PCR検査では中央値20日間(最長37日間)陽性判定が持続したと報告しているが、感染力を持つウイルスが存在するかどうかを検討した別の研究結果では、発症から8日後には、排出されるウイルスの感染性が顕著に低下することを報告している。

著者らは、R0が2.5で、感染の30%超が発端患者の発症前に起きていると仮定すれば、発症後の接触者の90%超を追跡できたとしても、接触者追跡と隔離のみでは感染の制御に成功しないと推定した。

これらの結果から著者らは、発症時点の決定は患者の記憶に頼っているなど研究結果には限界があるものの、
アウトブレイク対策を効果的に進めるためには、発端患者が発症する2~3日前からの接触者を同定し、追跡に加える必要があると結論している。

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今回この古い記事を紹介する意図は以下です。

・感染拡大地区の医療関係者は、可能な限り世代期間と潜伏期間に関する情報を入手する必要があります。

・新規のコロナ感染が発症した時点で、保健所から県への連絡時には(これらの情報に関しては)「調査中」として提示されるものの、その後に判明した調査結果は更新開示されず、最終的な感染者に関する情報を(医療関係者は)推定できない。

・従って、少なくとも、県のコロナ感染対策室は医療関係者に、これらの情報を提供すべきと思います。


 

2020年10月30日 Posted by aihara

COVID-19(重症度別)の薬物治療:予測区間を使って・・

  

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値(Net Effect Estimate)の考え方を説明しました。

http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165

(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.)

では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果(Net effect)をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。

●COVID-19重症度:軽症、中等症、重症の3段階(J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations)

●介入(採用薬物治療A):Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone(対軽症例は除外)、Tocilizumab、
*(除外治療):Dexamethasone(対軽症例)、Hydroxychloroquine

●比較対照:標準治療またはプラセボ

●アウトカム:全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate
*アウトカムデータは、J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations第2版より。
*アウトカム指標はリスク差[RD]で、プラスが有益効果

 

■結果

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1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。

2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。

3.一方、中等症例においては、3種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間(CI)からは不精確さはないものの、95%予測区間(PrI)は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる(I2値も60%)。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン(-2)となる。

4.重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model(parametric bootstrap)で調べるとPrIはー0.64~0.94であり、等級ダウン(-2)となる。

5.全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05~0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI(0~0.17)から異質性もなく、等級ダウンなし。
(以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03~0.24)

*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702

 

■結論

COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。

 

■parametric bootstrap approach