2019年4月15日 Posted by admin

メタアナリシスにおける試験逐次解析(TSA)-(2)

  

試験逐次解析(Trial Sequential Analysis: TSA)の追加です。

TSAマニュアルにも記載されていますが、TSAソフトウエアは、RevMan5データを直接取り込むことが可能です。

手順は以下です(詳細はTSAマニュアルを参照)。

1. RevMan5のデータをcsvファイルとして保存する。
2. TSA/RM5Converterを使ってcsvファイルを取り込む。
3. CSVファイルをTSAファイルに変換する(新規作成フォルダの中に変換データファイルができる)。
4. TSA.jarを使って、変換TSAファイルを読み込む。
5. α消費境界(Alpha-spending boundary)や、重複対数法則(law of the iterated logarithm)などの有意性検定のための必要項目を入力する。
6. 異質性(Diveristy)に関する調整の効果も評価する。

 
●例: GRADE3版で記載している、”Thrombophilia”メタアナリシス仮想例の心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスを、RevManから変換したものが以下です。

 


 
●そのデータをTSAソフトウエアで解析したものが以下です。
(STATAを使った解析結果、GRADE3版のp139とほぼ同じ値です)

 


 
いずれにしても、GRADEのimprecisionにおける評価には、さまざまな注意点があります。

注: 「R」では、Package ‘Sequential’のようですが、やや操作が複雑のように思います。

 

2019年4月11日 Posted by admin

てんかん診療ガイドライン2018に関する補足

  

てんかん診療ガイドライン2018に関する補足です。

GRADEを使った臨床疑問への推奨作成は、CQ9-2, CQ10-1, CQ10-2の3件がありますが、このうち CQ10-2の推奨の強さの判断にはやや問題があるようです。

提示されている推奨は、「GRADE 1C:強い推奨、エビデンスの確実性「低」)です。
**************************************************************
てんかんガイドラインは、「薬剤抵抗性てんかん」という特殊な患者サブグループであり、効果の大きさから、整合性に欠ける推奨をパネルは許容したものと思います(私はこの疾患については全く知識がないのであくまで想像です)。

しかしながら、このCQ10-2のエビデンスプロファイルにおける記載には疑問があります。

“信頼区間が閾値をまたいでいるので不精確”(脚注)と判断していながら「強い推奨」と決定した事情は理解できないです。
一部のアウトカムに関しては、効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の閾値をまたぐため、非常に深刻な不精確さあり”と判断してます。それにもかかわらず、「強い推奨」です。

ただし、今回、自分でオリジナルデータをメタ統合解析してCoEや推奨を評価してみましたが、推奨のための”完全コンテキスト化アプローチ”を使うと、「強い推奨」になると思います。
**************************************************************
なので、HPで紹介しているコメントも変更しました(CQ10-2の確認が不十分でしたが、最終的な推奨の強さは変わらないです)。
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/tenkan_2018.html

「整合性にかける推奨」や「完全コンテキスト化アプローチ」は、診療ガイドラインのためのGRADEシステムを参照ください。

 

2019年4月10日 Posted by admin

メタアナリシスにおける試験逐次解析(TSA)

  

近年ますます増加している試験逐次解析(Trial Sequential Analysis: TSA)に関する論文のひとつです。

Increased Risks for Random Errors are Common in Outcomes Graded as High Certainty of Evidence. J Clin Epidemiol. 2019 Feb;106:50-59.

一部を省略した抄録です。

目的:エビデンスの確実性(CoE)が”高”として評価されたアウトカムにおけるランダム誤差のリスクを評価する。
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)を使って高いCoEと等級付けされた2値アウトカムのCochraneレビューをランダムに100件選択した。ランダム誤差のリスク増加を検出するために、タイプI(α= 0.05)とタイプII(β= 0.10)の誤差に対して従来の閾値を用いた試験逐次解析(Trial Sequential Analysis: TSA)を実施した。

結果:全体的に、高いCoEと等級付けされたアウトカムの38%(95%信頼区間:28%~47%)でランダム誤差のリスク増加があった。害を評価したアウトカムは、利益を評価したアウトカムよりも頻繁に影響を受けた(47%対12%)。ランダム誤差の増加によるアウトカムを再グレード付けすると、現在のガイドラインにおいて74%がグレードダウンされるべきであることを示した。

結論:
意思決定者は、高いCoEと等級付けされたアウトカムは、しばしば、偽陽性や偽陰性の所見が高いことを認識する必要がある。

***************
エビデンス総体の確実性を評価するGRADEドメインの一つであるimprecisionの評価において、このTSAが非常に重要であり、今後はルーチン化される可能性があります。さらにはGDTに採用さえる可能性もあります。

例1.TSAの4つのシナリオの概略図


[判断]
A: Z=1.96と交差しており有意な結果であるが、Z曲線はmonitoring boundary(赤線superiority)と交差していないので、誤った効果である(false positive)。
B: 情報サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary(赤線superiority)と交差し、確固なエビデンスである(true positive
C: Z=1.96と交差しておらずエビデンスが欠如している。すなわち、このメタアナリシスは必要情報量より少ない患者を組み入れている(false negative)。
D: 必要情報量には到達しているが、Z曲線はmonitoring boundary(赤線non-superiority, futility)と交差しており、介入効果はない(true negative)。

 
例2.TSA user manualより


[判断]
禁煙による効果は20%を超えないことを80%で検出力で示すfutility boundaries(non-superiority)を交差している。つまり、確信性と効果サイズの仮定内では、介入効果はない(真陰性)。
 
例3. STATA ”Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses”の記載データを利用したTSA
レビューの目的は、”One of the review’s aims was to determine whether the position (high versus low) of the tip of an umbilical arterial catheter led to clinical vascular compromise.”



[判断]
5件の研究からなるメタアナリシスである。
必要サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary(赤線superiority)と交差し、確固なエビデンスである。

なお、TSA解析においては、
異質性を利用したサンプルサイズに関しても、従来のI2使用ではなく、D2 (Diversity) 、さらにはI2を使ったHeterogeneity-adjusted information size, D2を使った、Diversity-adjusted infromation sizeを考慮することもできます。
(詳細はマニュアルや関連文献を参照)

試験逐次解析(Trial Sequential Analysis: TSA)に関しては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム 3版」のp139でも紹介しています(書籍ではSTATA使用例を紹介)。

また、TSAは、STATAソフトウエアを使って実施可能ですが、フリーのTSAソフトウエア(β版)でも解析可能です(上記の例3)。
http://www.ctu.dk/tools-and-links/trial-sequential-analysis.aspx

”TSA was developed at The Copenhagen Trial Unit, Copenhagen, Denmark. The team consisted of Kristian Thorlund (KT), Janus Engstrøm (JE), Jørn Wetterslev (JW), Jesper Brok (JB), Georgina Imberger (GI), and Christian Gluud (CG)”

 
システマティックレビューや診療ガイドラインを作成する方々は、TSAを活用する必要があると思います。

 

TSAを使った実際の論文のいくつかを紹介します。

・Screening for coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: a metaanalysis and trial sequential analysis. BMJ Open. 2017 May 9;7(5):e015089

・Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J. 2019 Feb 14;40(7):607-617.

 

2019年4月9日 Posted by admin

国内CPGの問題:観察研究のエビデンス総体の質-(1)

  

ある国内診療ガイドラインにおける観察研究のエビデンス総体の質評価に関する問題です。

状況は以下です。

内科的疾患(非悪性腫瘍疾患のend stage)に対して介入Aと介入Bがあるが、当該ガイドラインチームは、B治療に関する推奨を作成しようとしている。
そして、設定した重大なアウトカムを扱った主要CQであるCQ: A v Bについて、(RCTはなく)10数件の観察研究が抽出された。

収集した各観察研究は、原著者らは交絡バイアスや選択バイアスを十分考慮して発表したものであったが、当該ガイドラインチームは、(それらのバイアス調整を無視して)、各研究における総合効果推定値をもとに個々の研究の効果を比較した。(当然ながらA vs Bの調整なしの統合推定値には有意差はなかった)

最終的なパネルの結論は、”A治療優位が9件で、B治療が優位が2件であった”が、「さまざまな事情によりエビデンスの詳細不明な点が多く、利益と害のバランスは不明、=”推奨なし”」とした(B治療の推奨作成メンバーには統合結果は不本意なものだったのかもしれない)。

結局、メタアナリシスの統合推定値は提示せずと決定し、観察研究のエビデンス総体の確実性に関しては、「低」から、(交絡因子の調整が不十分で)「非常に低」に等級ダウンした。

そして、B介入を実施した場合の、複数の副次的なCQについて、(こちらはRCTもあり)統合エビデンスの確実性と推奨の強さを決定した。

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このような手法は、ガイドライン作成において違法で、信頼できる診療ガイドライン作成基準を満たしていません。

患者視点からのスコープにおけるトピックの重要性が無視されていることに加えて、以下の問題があります。


(1) エビデンスの確実性の評価の誤り:

観察研究のエビデンス総体の確実性評価における、重複等級ダウンを実施しているという深刻な問題があります。
原著観察研究が、交絡バイアスや選択バイアスに対して十分留意してデータ解析を実施し、予後バランスを考慮した研究結果を発表しているならば、そのような研究を収集統合するSRチームは、観察研究の統合エビデンスをそれに見合った調整をする必要があります。交絡未調整の推定値をそのまま使用してはなりません。
ガイドライン作成班が意図的に、等級ダウンをしているようなものです。

交絡や洗濯バイアスを調整をした解析を実施しないならば、「観察研究を”高”のエビデンスからスタートして、RoBを判断する」(*)という戦略をとって、GRADEの従来の「低」のエビデンスの確実性からスタートして、その後の等級ダウンすることで(交絡や選択バイアスによる)重複等級ダウンを回避する必要があります。

*:この判断戦略が、ROBINS-Iです。
Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I)

なお、ROBINS-Iでも、従来のGRADEでもエビデンスの最終的な等級は同じになるはずであると、GRADE working groupは発表しています。

 

(2)エビデンス総体の利用の誤り:

また、CPG作成の基本方針として定量的メタアナリシスを採用していながら、”A治療優位が9件、B治療優位が2件云々”という判断は、もはや「エビデンス総体に基づく推奨」ではないです。この判断は、”個別研究のレベルと数の判断」ということになるわけです。

*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除していただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけません。

 

(3)スコープにおける優先順位の誤り:

Analytic frameworkを作成すると簡単に理解できますが、そもそも患者治療において最初の選択分岐点は、A vs Bです。したがって、A治療が優位ならば、その後の副次的なCQが発生しますが、そうしないで、最初からB治療を実施した場合の副次的CQを多数作成しても、優先性は低いものになります。

*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除させていただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけないのですが・・・・。

 

2019年4月1日 Posted by admin

国内の診療ガイドラインで、GRADE遵守のものは?-(3)

  

Mindsが承認登録した診療ガイドラインのうち、(2009年2月から現在までの10年間の”お知らせ”)があったCPGについて、body of evidenceに基づいているか調べました。
(改訂版がある場合には、旧版と改訂版のいずれも採用しました)

以下がその結果です。


(I) 2年ごとの国内ガイドラインとエビデンス総体利用ガイドラインの数

総数217件で、年代別では、2007~2009年が16件、2010~2011年が4件、2012~2013年が27件、2014~2015年が85件、2016年~2018年が85件でした。
(Mindsの”お知らせ”で紹介になったガイドラインなので、実際にはこの数倍が出版されていると思います)

2年ごとの件数と、”エビデンス総体”に基づくガイドラインは、それぞれ0件、2件、1件、6件、10件でした。

エビデンス総体の質を等級付けして推奨の強さを決定した国内の最初ガイドラインが、「顎関節症患者のための初期治療ガイドライン」です。
最終のkokunai-cpg_0401.xlsxを参照。


(II) このデータが意味するものはなにか

1. IOMの信頼できる診療ガイドラインを作成するための基準が発表された以降(2010年~)での、国内診療ガイドラインにおけるエビデンス総体の利用割合は、9%です。
2. body of evidenceの利用割合(2年ごと)には、上図の5つの年代グループ間には統計的有意差はみられない(Fisher p=0.0555)。
3. Minds2014手引き発表以降として、2014年承認以降のグループ4(2014-2015)、グループ5(2016-2018)をみても、body of evidenceの利用割合は増えていない。また、両群間にも統計的優位さはない(片側p=0.146)。
4. 国内の診療ガイドラインには以下の特徴があった。

(1) ”エビデンス総体に基づいて作成する”と記載があっても、実際は個別研究エビデンスに基づくものが多かった。
(2) 中には、個別研究エビデンス評価から、エビデンス総体評価に切り替えたものがあった(例、大腸がんガイドライン2016)。
(3) 多くのガイドラインでMindsシステム(2007, 2014)を使用していた(*現在は、Minds2017)。
(4) 10年以上も個別研究エビデンスによる推奨作成を続けているガイドラインチームも多く、途中で変更できない何らかの事情があるのだろう。
(5) 2014年には、「日本の高年初産婦に特化した子育て支援ガイドラインの開発」研究グループによる高年初産婦に特化した産後1か月までの子育て支援ガイドラインが発表されていた。
 
また、改訂版の一部のCQだけであるが、2018年3月、GRADEに完全順守した(GDT、EtDを使った)ガイドラインが1件登場した(例、てんかん診療ガイドライン 2018(第2部))。


(III) 調査したガイドラインの一覧

kokunai-cpg_0401.xlsx

注:このリストは、Mindsによる”お知らせ”に基づいているため、実際に出版されたガイドラインは明らかに多く、今後もMindsから逐次公開されていくことでしょう。
ただし、エビデンス総体に基づいたガイドラインの割合は、さらに低いものとなると想定されます。つまり、5%にも満たないでしょう。

「診療ガイドラインのためのGRADEシステム 第3版」の活用を強く推奨します。

 

2019年3月26日 Posted by admin

国内の診療ガイドラインで、GRADE遵守のものは?-(2)

  

国内の診療ガイドライン(CPG)に関して、以下の疑問を作成し、調べてみることにしました。

@-I.GRADEシステムが適切に使われたとする基準を満たす国内CPGはあるか
@-II.エビデンスの確実性(CoE)の評価がエビデンス総体(body of evidence)を対象としたCPGは本当に増えているのか
@-III.エビデンス総体のCoEに基づく国内CPGと個別エビデンスのCoEに基づく国内CPGを比較すると、(治療に関連するCQで)強い推奨の割合は異なるか

調査方法:
1.Mindsが定期的に「お知らせ」としてユーザーに送付している、Minds登録承認の診療ガイドラインに関して2016年以降(GRADE working groupがCoEに関してその概念を明確し、in pressとして論文が公開)でフリー閲覧可能なものをチェックする。

2.国内で多用されているMinds2014手引きの発表前に作成されたCPGと、2016年以降作成されたCPGを”ランダム”に抽出し(両群を最低30件)、両群にエビデンス総体使用の割合において統計的有意差があるか(ランダム番号発生と抽出は、方法#1の前に実施し、当該CPGが閲覧不可能ならば、次の候補に順次変更する)。

3. 個別エビデンスのCoEによるCPGについて、”強い推奨”の割合(各CQ)を事前に調査し、αエラー1%、検出力90%として、強い推奨の割合を50%にするサンプルサイズに基づいて、2種類のCPGを比較する。

ある程度まとまった時点で、途中の結果を報告していきます。

2019年3月25日 Posted by admin

アウトカムデータ欠損に関するRoB評価

  

結果の信頼性を低下させる参加者アウトカムデータの欠損(missing outcome data)に関連するバイアスのリスク(RoB)の程度は、すべてのシステマティックレビューの重要な問題です。
たとえば、高いRoBとして欠損データ10%という閾値を設定し、メタアナリシスにおける6件の研究のうち、3件は欠損データなし、3件は12%の欠損データを持つと仮定します。このような場合、どのようにして、エビデンス総体にわたって、参加者の欠損データによるRoBのための等級ダウンをすべきか否かを決定するのでしょうか?

アウトカムデータの欠損がある場合のRoB評価についてGRADEが提案している戦略(imputation:補完、代入)を解説しているものが、JCE GRADEシリーズの#17です。

GRADE guidelines 17: assessing the risk of bias associated with missing participant outcome data in a body of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:14-22

GRADEが推奨するimputation戦略は、完了追跡参加者と比較した欠損データ参加者におけるアウトカム事象の発生率(relative incidence)を使うもので、欠損データを有する参加者間の未知のオッズと利用可能なデータを持つ参加者間の既知のオッズの関係を使うinformative missingness odds ratio(IMOR)と似たものです。

ここでは、missing outcome dataに対するGRADEによるRoB評価の3つの例を紹介します。

 
(1) RoBのグレードダウンなし

(Clostridium difficile感染を予防するためのプロバイオティクス)
20件のランダム化試験のうち13件で、参加者の5%〜45%がClostridium difficile感染に関するデータの欠損があった。
対照群ではアウトカムデータ欠損者と追跡成功者の間で、イベント発生率が同じであると仮定し、プロバイオティクス群では、アウトカムデータ欠損者の相対発症率(RI)をRIMPD/FU 1.5, 2.0, 3.0, 5.0という仮定を用いて調査した。結果は、各RIの仮定に対して頑健であることが証明され、RI=5.0でもプロバイオティクスの有益効果は大きく維持され、95%CIは狭い(相対リスク0.50 [0.34〜0.76])(図1)。
したがって、データ欠損によるRoBに関して、GRADEの等級ダウンなし

図1:Clostridium-difficile関連疾患を予防するためのプロバイオティクスの感度分析
統合値のみ表示。

注:各研究データを表示したフォレストプロットはprobiotics_Forest plot参照。
フォレストプロットは、自分でRevMan入力解析した結果ですが、実際の論文データとは若干数値が異なっています。論文著者のElieや解析実務者のBradleyなどに問い合わせましたが、データがすでに手元にないということでした。(^^;
臨床的には問題ないですが、おそらく、この表示データが正確と思います。


Available case analysis: Complete case analysis (excluding those with missing data) as the primary analysis.


(2) RoBのグレードダウンあり

(COPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬)
4件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”入院につながるCOPD悪化”である。著者はオッズ比0.87[0.77~0.99]を報告したが、参加者の5%から11%のデータが欠落していた。レビュー著者らは、エビデンスの質を評価するためにGRADEを使用し、欠損データによるRoBの結果としていずれのアウトカムについても等級ダウンとしなかった。完了ケース分析では、OR 0.83 [0.73、0.94]であった。
 
メタアナリシスの介入群での全体的なイベント発生率は16%であり、RIMPD/FU比が1.5, 2.0, 3.0の可能性があると考えた。 5.0のRIMPD/FUはありそうにないと考えられた(この場合、参加者の80%が悪化のために入院したであろう)。
統計的有意性は、RIMPD/FU2.0の仮定では境界であり(OR、0.89 [0.79〜1.00])、RIMPD/FU3.0では消失した(図2)。したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり

図2:安定したCOPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬の感度分析


(3) RoBのグレードダウンあり

(COPDにおける運動訓練中の非侵襲的換気(Non-invasive ventilation:NIV))
2件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”自転車エルゴメータの耐久時間の変化”である。完了ケース分析では、平均差58.68 [3.76〜113.59]であったが、2件の研究における参加者の21.6%と34.5%のデータが欠落していた。レビュー著者らは、GRADEを使用して、欠損データによるバイアスのリスクを低いと評価した。

GRADEのmissing dataに関するRoB評価指針にしたがって、欠損データに関する説得できる仮定を使って、RoBを再評価した。結果の頑健性は第1戦略(含まれている各試験の両群の欠落データの平均スコアは、検討中の試験の対照群の平均スコアと等しいと仮定)から失われた(平均差42.94 [-4.79 〜90.68])(図3)。
したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり

図3:COPDにおける運動トレーニング中のNIVの感度分析


 
これらの内容に関しては、GRADE3版のp49~p52「欠損データに関する補完解析と感度メタアナリシス」を参照ください。
一連の補完(代入)戦略においては、”plausible worst case”の仮定が重要です。

注:GRADE3e書籍のp52で記載した5つのデータソースに関して、書籍では”番号(1~5)”と列記していますが、”A~E”の間違いでした(原著論文、または出版社の正誤表を参照)。



 

2019年3月24日 Posted by admin

国内の診療ガイドラインで、GRADE遵守のもの?-(1)

  

国内の診療ガイドラインで、GRADE遵守のものを、5年前から探していますが、どうしてもみつけることができません。そこで、お願いです。
どなたか、これぞGRADEによる国内ガイドラインというものをご存じならば、下記に教えてください。

 ezy01757@nifty.ne.jp

対象は、海外ガイドラインではなく、国内ガイドラインです。

Mindsグループの方々にもお願いします。
該当する診療ガイドラインがありましたら、ぜひ教えてほしいです。
GRADEガイドライン作成の模範として紹介したいと思っています。

 

2019年3月22日 Posted by admin

Risk of bias評価における不一致の検討:K値

  

なんらかの意思決定には常に合意形成が必要で、例えば診療ガイドライン(CPG)におけるエビデンスの確実性につながるバイアスのリスク(RoB)も同様です。システマティックレビュー(SR)を2~3人で実施したとしても、ガイドライン作成チーム全体で見直したところ、さまざまな評価となって、メンバー内の意見の一致がどの程度かを客観的に判断できないという状況があり得ます。

そのような場合には、合意の程度と(非合意があるならば)不一致項目を知る必要があり、そのための判断ツールを紹介したいと思います。なお、この手法は、他のどこかで発表されているものではなく、その妥当性も検証されていませんので、利用や解釈は各自で検討をお願いします。

仮想ランダム化臨床試験におけるRoB評価の一致率
方法:
(1) ある研究のRoBを、SRチームを含めたパネルメンバー10人でコクランRoBを使って評価する。
RoB評価は、以下のCochrane (RoB2) の6ドメインに従う。
 

#1: ランダム化プロセスのRoB
 
#2: 意図した介入からの逸脱によるRoB(介入への割り付けの影響)
 
#3: 意図した介入からの逸脱によるRoB(介入への遵守の影響)
 
#4: アウトカムデータ欠損によるRoB
 
#5: アウトカム測定によるRoB
 
#6: 報告結果の選択におけるRoB
 

(2) 全メンバーによる研究のRoB評価を、Cohen Kappa (K)の一致率をR(*)、STATA(**)を使って解析処理する。
具体的には、6つのドメインにおけるRoBに関して、Low=1、 Some concerns=2、High=3とスコア化し、10人のメンバーの評価について全体の一致度、および各ドメイン評価の全体評価への影響力をleave-one-out design解析(あるドメイン評価を除外しての全体の一致率を評価する)で判定する。

この解説において用意した仮想データは以下である。
すなわち、ドメイン#6は全員の評価が完全に一致しているが、その他のドメイン(#1~5)は評価にばらつきがある。

結果:
統計ソフトRを使ってCohen kappa値(***)を算出すると、全ドメインに関する評価のK値は0.58で、“中程度の一致”であった。


RoBドメインの行番号を除いたCohene係数を降順に表示したものが以下である。
すなわち、”ドメイン#4や#3の評価を”解析から除外すると”全体のkappa係数がさらに大きくなり、全体の一致率の低下にドメイン#4や#3が大きく寄与していることが分かる。逆に”ドメイン#1や#6を除外すると”、全体の一致率としてのK値が低下する。
このことから、ドメイン#4, #3が全体評価の一致率低下に影響を及ぼしている可能性が高いと判断できる。
 


この結果をより分かりやすく提示したものが以下である。
ドメイン#4の評価結果を”除外すると”、全体の一致率としてのK値は0.63に上昇する。ドメイン#5や#6を除外すると、全体の一率(K)は0.5台に低下する。
つまり、“かなりの一致(K値>0.6)”を、“中程度の一致(0.4~0.6)”に低下させている因子は、#4と#3だろうと考えられた。


結論:
上記から、全体の評価の一致率(K)が中等度もしくは低い場合には、このようなleave-one-out design手法を使って、一致率低下に関与しているドメインを客観的にピックアップすることができる。
また、RoB評価に際しては、場合によっては(2~3人による評価ではなく)より多くのCPG関連メンバーによるRoB評価と合意が必要であり、そのための判断の一致率評価が必須だろう。

 

*:この解析で使用したKappa(Cohen. Siegel)一致率は、私の友人の對馬栄輝先生(弘前大学大学院 保健学研究科 総合リハビリテーション科学領域、http://personal.hs.hirosaki-u.ac.jp/~pteiki/)に作成していただきました。R-code

**:STATAコマンドadmetan

***:Cohenの一致率は、医学文献ユーザーズガイド3版の19.3章、あるいは、
診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版の追加資料-8を参照。

 

2019年3月18日 Posted by admin

ピロリ菌除菌=胃がん発生ゼロではない

  

ピロリ菌の除菌によって胃がん発生を撲滅できると思っている人もいるようなので、National Cancer Instituteの公開情報を翻訳して紹介します。

Helicobacter pylori and Cancer

胃がんとはなにか

胃がん、または胃のがん腫はかつて単一の存在と考えられていた。現在、科学者はこのがんを2つの主要クラスに分類している。胃噴門がん(食道に接する胃の上部のがん)と非噴門部胃がん(胃の他のすべての領域のがん)。

胃がんは世界でがん関連死亡の2番目に多い原因であり、2008年には約738,000人が死亡している(3)。胃がんは、アジアや南アメリカの国々よりも米国や他の西欧諸国ではあまり一般的ではない。

胃がん全体の発生率は減少している。しかしながら、この減少は主に非噴門部胃がんの発生率においてである(4)。かつてはめったに起こらなかった胃噴門がんは、ここ数十年で発生率が上昇している(5)。

ピロリ菌感染は、胃がんの主な原因である。胃がんのその他の危険因子には、慢性胃炎、高齢、男性、高塩分または薫製処理もしくは保存状態の悪い食品と果物・野菜が少ない食事、たばこの喫煙、悪性貧血、良性疾患に対する胃手術の既往、胃がんの家族歴がある(6、7)。

ピロリ菌は、胃がんの2つの主要クラスと異なる関連性を持っている。ピロリ菌感染者は、非噴門部胃がんのリスクが高いが、胃噴門がんのリスクは増加しておらず、減少さえしている可能性がある。

ピロリ菌感染が非噴門部胃がんを引き起こすことを示すどんなエビデンスがあるか

疫学的研究により、ピロリ菌に感染した個人は胃腺がんのリスクが高いことが示されている(1,2,8-12)。胃腺がんリスクの増加は、非噴門部胃がん(非噴門部胃がん)に限られているようである。 例えば、2001年のピロリ菌と胃がんに関する12件の症例対照研究の統合分析では、非噴門部胃がんのリスクは、非感染者よりもピロリ菌感染者で約6倍高かったと推定された。

ピロリ菌感染と非噴門部胃がんのリスクとの関連性についての追加的エビデンスは、フィンランドにおけるAlpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer Prevention Studyのような前向きコホート研究から得られている(13)。非噴門部胃がん(発症者を非がんの対照被験者と比較すると、ピロリ菌感染者は非噴門部胃がんリスクが約8倍増加したことが研究者らによって発見された(14)。

ピロリ菌感染が一部のがんのリスクを軽減するというエビデンスは何か

いくつかの研究ではピロリ菌感染と胃噴門がんの間に逆の関係があることが検出されている(14-16)が、そのエビデンスは完全には一致していない(17、18)。ピロリ菌と胃噴門がんの間の逆の関係の可能性は、過去1世紀における西欧諸国でのピロリ菌感染率の減少(衛生状態の改善や広範囲にわたる抗菌薬使用の結果)と、同じ地域における胃噴門がんの割合の増加によって支持されている。

同様の疫学的エビデンスは、ピロリ菌感染が食道腺がんの低リスクと関連しているかもしれないことを示唆している。例えば、スウェーデンにおける大規模な症例対照研究では、ピロリ菌感染者の食道腺がんのリスクは非感染者の1/3であることが示された(15)。このスウェーデンの研究を含む13件の研究のメタアナリシスでは、ピロリ菌感染による食道腺がんのリスクの45%減少が見つけられた(19)。さらに、胃噴門がんと同様に、いくつかの西欧諸国における食道腺がん率の劇的な増加は、ピロリ菌感染率の減少と平行している。

ピロリ菌感染は、どのようにいくつかのがんのリスク減少させ、他のがんのリスクを増加させるのか

ピロリ菌感染がどのようにして非噴門部胃がんのリスクを増加させるかは確かではないが、一部の研究者らは炎症反応の長期的な存在が胃内層の細胞をがん性にする素因になると推測している。この考えは、遺伝子導入マウス(transgenic mice)の胃における単一サイトカイン(interleukin-1-beta)の発現増加が散発性胃炎とがんを引き起こすという発見によって支持されている(20)。継続的な細胞損傷から生じる細胞代謝回転の増加は、細胞が有害な突然変異を発症する可能性を高める可能性がある。

ピロリ菌感染者における胃噴門部がんと食道腺がんのリスク低下を説明できる1つの仮説は、ピロリ菌のコロニー形成の数十年後にしばしば見られる胃酸低下に関連している。胃酸低下は食道への酸の逆流を減らし、胃上部や食道を侵す腺がんの主要な危険因子である。

cagA陽性ピロリ菌とは何か。また、それは胃がんと食道がんのリスクにどのように影響するか

ピロリ菌の中には、細胞毒素関連遺伝子A(cytotoxin-associated gene A:cagA)と呼ばれる遺伝子によって産生される毒素を胃の粘膜細胞が交わる接合部に注入するために針状の付属物を使用するものもある(21、22)。この毒素(CagAとして知られている)は胃の細胞構造を変え、ピロリ菌がより簡単にそれらに付着するのを可能にする。毒素への長期曝露は慢性炎症を引き起こす。しかしながら、ピロリ菌のすべての菌株がcagA遺伝子を保有するわけではない。保有しているものはcagA陽性として分類される。

疫学的エビデンスは、cagA陽性株による感染が、非噴門部胃がんのリスク増加、ならびに胃噴門部がんと食道腺がんのリスク減少と特に関連していることを示唆している。例えば、世界中で実施された16件の症例対照研究のメタアナリシスは、cagA陽性ピロリ菌の感染者は、cagA陰性ピロリ菌の感染者の2倍の非噴門部胃がんのリスクがあることを示した。逆に、スウェーデンで実施された症例対照研究では、cagA陽性のピロリ菌者は食道腺がんのリスクが統計的に有意に低下していることがわかった(16)。同様に、米国で実施された別の症例対照研究では、cagA陽性ピロリ菌感染は食道腺がんと胃噴門がんのリスク減少と関連していたが、cagA陰性株の感染はリスクと関連していなかった(24)。

最近の研究は、CagAが胃の発がんに寄与する可能性があるメカニズムを示唆している。 3件の研究で、CagA陽性ピロリ菌感染はp53を含む腫瘍抑制タンパク質の不活性化と関連していた(25-27)。

胃粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫とは何か。また、それがピロリ菌感染によって引き起こされる可能性があるというエビデンスは何か

胃MALTリンパ腫はまれな種類の非ホジキンリンパ腫で、胃の内側にある免疫細胞の一種であるBリンパ球がゆっくりと増殖することを特徴としている。このがんは、男性で発生する節外(リンパ節外)の非ホジキンリンパ腫の約12%、女性で発生する節外非ホジキンリンパ腫の約18%を占める(28)。 1999-2003年の期間中、米国における胃MALTリンパ腫の年間発生率は、人口10万人あたり約1件であった。

通常、胃の内層はリンパ系(免疫系)組織を欠いているが、この組織の発達はしばしばピロリ菌による内層のコロニー形成に反応して刺激される(2)。まれな場合にのみ、この組織はMALTリンパ腫を引き起こす。しかしながら、胃MALTリンパ腫のほぼすべての患者がピロリ菌感染の徴候を示し、この腫瘍を発症するリスクは非感染者よりも感染者が6倍以上高い(29、30)。

ピロリ菌感染は他のがんと関連しているか

ピロリ菌感染が他のがんのリスクと関連しているかどうかは不明である。 いくつかの研究ではピロリ菌感染と膵臓がんの間の関連の可能性が発見されたが、そのエビデンスは相反している(31、32)。 ピロリ菌が結腸直腸腺がん(33)または肺がん(32、34)の危険因子である可能性を調査した研究では、それがいずれかのがんのリスクと関連しているというエビデンスは見出されていない。

ピロリ菌感染を根絶するための治療は胃がんの発生率を低下させることができるか

胃がんの発生率が非常に高い地域である中国の山東省で実施されたランダム化臨床試験からのデータの長期追跡調査により、ピロリ菌を根絶するための抗菌薬による短期間の治療は胃がんの発生率を減少させることが分かった。 治療後15年近くの間に、胃がんの発生率はほぼ40%減少した(35)。 この試験の結果がピロリ菌を根絶するための抗菌治療の胃がん発生率への影響を検討しているいくつかの小規模試験の結果と統合されると、同様の減少が見られた(35)。

(注:相原追加):
上記ref-35より


(注:相原追加):
HP除菌治療は、胃がんや食道がんによる死亡を統計的に有意に減少させなかった。

ピロリ菌感染の診断と治療が必要なのは誰か

疾病管理予防センター(Centers for Disease Control and Prevention:CDC)によると、活動的な胃潰瘍や十二指腸潰瘍、または潰瘍既往歴を有する人は、ピロリ菌の検査を受け、感染している場合は治療を受けるべきである(より詳しい情報はCDCから入手可能*)。ピロリ菌感染症の検査と治療は、早期胃がんの切除後や低悪性度の胃MALTリンパ腫にも推奨される。しかしながら、ほとんどの専門家は、入手可能なエビデンスがピロリ菌感染の広範な検査や根絶を支持していないことに同意している(36)。

(注:相原追加):
*:例、Treatment recommendations for children have not been formulated.。

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