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国内CPGの問題:観察研究のエビデンス総体の質-(1)

2019年4月9日 Posted by admin

ある国内診療ガイドラインにおける観察研究のエビデンス総体の質評価に関する問題です。

状況は以下です。

内科的疾患(非悪性腫瘍疾患のend stage)に対して介入Aと介入Bがあるが、当該ガイドラインチームは、B治療に関する推奨を作成しようとしている。
そして、設定した重大なアウトカムを扱った主要CQであるCQ: A v Bについて、(RCTはなく)10数件の観察研究が抽出された。

収集した各観察研究は、原著者らは交絡バイアスや選択バイアスを十分考慮して発表したものであったが、当該ガイドラインチームは、(それらのバイアス調整を無視して)、各研究における総合効果推定値をもとに個々の研究の効果を比較した。(当然ながらA vs Bの調整なしの統合推定値には有意差はなかった)

最終的なパネルの結論は、”A治療優位が9件で、B治療が優位が2件であった”が、「さまざまな事情によりエビデンスの詳細不明な点が多く、利益と害のバランスは不明、=”推奨なし”」とした(B治療の推奨作成メンバーには統合結果は不本意なものだったのかもしれない)。

結局、メタアナリシスの統合推定値は提示せずと決定し、観察研究のエビデンス総体の確実性に関しては、「低」から、(交絡因子の調整が不十分で)「非常に低」に等級ダウンした。

そして、B介入を実施した場合の、複数の副次的なCQについて、(こちらはRCTもあり)統合エビデンスの確実性と推奨の強さを決定した。

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このような手法は、ガイドライン作成において違法で、信頼できる診療ガイドライン作成基準を満たしていません。

患者視点からのスコープにおけるトピックの重要性が無視されていることに加えて、以下の問題があります。


(1) エビデンスの確実性の評価の誤り:

観察研究のエビデンス総体の確実性評価における、重複等級ダウンを実施しているという深刻な問題があります。
原著観察研究が、交絡バイアスや選択バイアスに対して十分留意してデータ解析を実施し、予後バランスを考慮した研究結果を発表しているならば、そのような研究を収集統合するSRチームは、観察研究の統合エビデンスをそれに見合った調整をする必要があります。交絡未調整の推定値をそのまま使用してはなりません。
ガイドライン作成班が意図的に、等級ダウンをしているようなものです。

交絡や洗濯バイアスを調整をした解析を実施しないならば、「観察研究を”高”のエビデンスからスタートして、RoBを判断する」(*)という戦略をとって、GRADEの従来の「低」のエビデンスの確実性からスタートして、その後の等級ダウンすることで(交絡や選択バイアスによる)重複等級ダウンを回避する必要があります。

*:この判断戦略が、ROBINS-Iです。
Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I)

なお、ROBINS-Iでも、従来のGRADEでもエビデンスの最終的な等級は同じになるはずであると、GRADE working groupは発表しています。

 

(2)エビデンス総体の利用の誤り:

また、CPG作成の基本方針として定量的メタアナリシスを採用していながら、”A治療優位が9件、B治療優位が2件云々”という判断は、もはや「エビデンス総体に基づく推奨」ではないです。この判断は、”個別研究のレベルと数の判断」ということになるわけです。

*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除していただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけません。

 

(3)スコープにおける優先順位の誤り:

Analytic frameworkを作成すると簡単に理解できますが、そもそも患者治療において最初の選択分岐点は、A vs Bです。したがって、A治療が優位ならば、その後の副次的なCQが発生しますが、そうしないで、最初からB治療を実施した場合の副次的CQを多数作成しても、優先性は低いものになります。

*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除させていただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけないのですが・・・・。

 

メタボ検診と保健指導効果

2008年5月12日 Posted by aihara

今年度から実施のメタボ検診での保健指導がどのような効果があるのかということで、参考になる発表があります。
大分市の健診・健康増進センター、松本所長: 3年間の保健指導の成果と今後の課題ということで、Medical ASAHI 2008, Apr, に興味深い内容を発表しています。

■対象と介入:
・対象:2004年~06年の3年間で、継続して健診ができた617人(男性600人、平均年齢43歳)で、検査項目数の全体としては、3702件。
・指導対象は、メタボ健診3項目、高尿酸、肝障害のうち、3項目以上の所見があった204人(1/3)、異常検査項目数は818件。
・この中で、個人指導が可能だったのは、69人(約1/3)で、週1回、20-30分の指導。

■結果:
(1)保健指導で、データの改善は、46人(69人中)で、健診を実施した全体の7%です。
(2)異常項目別にみての正常化率は、12~37%の幅で、全体の818件中では、25%です。
(3)また、各項目でのt検定結果では、BMI、脂質値の変化は不変で、肥満が6%増加、拡張期血圧10%増加、血糖値4%増加などで、有意性がある(p < 0.05)。
(4)正常検査項目が悪化したものは、309/2884(11%)で、悪化項目数が多く、人数も悪化した例が多かった。
(5)正常から、有所見への移行は、87人(617人中)。
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[コメント]
介入の有無の相違で比較できないとか、介入の例数の少なさという問題がありますが、少なくとも、健診実施、保健指導という介入は、臨床検査値で判定する限りは、改善が7%、悪化が14%と、非常に労力と時間という負担に見合ったものではないように思います。

著者のコメントは、「特定健診・保健指導は、生活習慣病に対し予防効果があり、医療費抑制経済効果にまで波及するのでしょうか。 以下(略)」 というものです。

系統的レビューに含めることができない high risk of biasのものと思いますが、それでも、効果とdownsidesのバランスがこのようなものとは思いませんでした。

タミフル pros and cons-2

2008年1月31日 Posted by aihara

タミフル論争に関して、これまでの報告あるいは、現在問題となっている異常行動関連についての相反する発表などについて個人的な見解を述べたいと思っています。そのための判断として、エビデンスの質の評価というGRADEシステムを一部利用してみます。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準の中の、観察研究という意味は、オリジナルのGRADE関連論文にもあるように(Working group FAQでは単に observational studiesと記載)、Well-done observational studies with control groupsということであり、単独の観察研究と誤解している方がいるようですが、複数の観察研究を統合したものという意味です。

この well-done observational studiesについては、原井、古川らのサイトが非常に参考になります。介入研究の方法:臨床医がいかに日本での介入研究の質を高めることが可能で、その必要性があるかが記載されています。
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・RCTの重要性と誤解
・Well Controlled Studyの誤訳
・プラセボを用いた無作為化比較試験は倫理に反する
など

■RCTにはここまで手間をかけて行うだけの価値があるだろうか。次のような例を考えてほしい

Aという新しい抗精神病薬がある。それぞれ10人の精神分裂病の患者を担当する10人の医師がRCTを嫌い,100人の分裂病の患者にそれぞれの考えで処方した。結果的に50人に処方された。
医師1はAを2人に出し,2人とも寛解した。特定の患者にはとても良く効くと考えた。医師2はAを3人に出し,だれも寛解せず全然効かないと考えた。医師3はAを10人に出し,6人が寛解した。今までの薬と大差ないと考えた。このような結果が重ねられてもみなの意見が食い違うばかりで,Aという薬剤の評価はまったく定まらない。良くならなかった患者の犠牲は何にもならない。

もし,10人の医師が協力しRCTを行えば患者100人でAという薬剤の評価を定めることができる。それぞれの医師は自分の担当した10人の患者の結果と全体の結果が異なることに戸惑い,患者の特性によって薬の効果が異なるのではないかと考えるだろうが,全体としての結果には納得するだろう。階層分析を行って更に次のRCTを計画することもできる。
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このように、なんらかの薬剤の効果あるいは害を考える場合、当該論文の研究の質を考え、また研究者も、できる限り、すぐれた介入研究をおこなうべきと思います。