MAGICapp: COVID-19

2020年7月11日 Posted by aihara

EBMの原則に従って、エビデンスの確実性のGRADE評価と、価値観と意向を考慮したevidence to decisionフレームワークを利用して推奨を作成しているのが、MAGICappです。

 

Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19では、MAGICappを使用して、COVID-19に関する49件の推奨事項、39件のCQが発表されています。(7/9時点)

 

MAGIC Evidence Ecosystem Foundationでは、
抗ウイルス薬に関する推奨は、Weak recommendation againstです。
ステロイドは、ARDSを伴う場合は、weak recommendationで、ARDSを伴わない場合はWeak recommendation againstです。



 

危機的状況におけるエビデンスに基づく医療

2020年7月11日 Posted by aihara

Evidence-based medicine in times of crisis
GRADE/EBM working groupの、Benjamin DjulbegovicとGordon GuyattがCOVID-19に対するEBM、GRADE適用の重要性について発表しています。
(Journal of Clinical Epidemiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.07.002.)

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一般に、有効性に関する質の高いエビデンスに基づいて介入を実行すると正味の利益が得られるが、非常に低い質の介入を採用すると正味の害のリスクが高くなる。したがって、一般に、非常に質の低いエビデンスしか存在しない場合は介入を実施しないことを指示する。

EBMとGRADEの原則を適用しないと、2つの誤りが発生する。(1)エビデンスの確実性に関する誤った推論、(2)不確実な望ましい帰結と望ましくない帰結のバランスをとる際の価値観と意向の不適切な適用である。何百万人もの人々に影響を与える健康危機の状況においては、EBMとGRADEを適切に適用することはかつてないほど重要である。
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アビガン効果を検証するためには

2020年7月8日 Posted by aihara

アビガンがCOVID-19に効果があり、なおかつ安全性を証明したいならば、症例数が確保できる海外連携国と交渉する必要があります。

つまり、「効果が不明瞭な薬物との併用」ではない効果比較のための研究デザインが必要です。

(重症COVID-19が減少している現状の)国内では、このような比較研究はほぼ無理と思われるので、必然的に海外との共同研究を実施することが迅速なbenefits/harm判定につながります。
(会社[富士フィルム、富山科学]は相当な資金を提供することになりますが、現状の曖昧な手法を選択した順延戦略?は何か他の意図があるとしか思えない)

■アビガンの添付文書:
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[抗インフルエンザウイルス剤」

”本剤の使用に際しては、国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め、最新の情報を随時参照し、適切な患者に対して使用すること。
新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する本剤の投与経験はない。”

[臨床成績]
●外国人データ:インフルエンザウイルス感染症(A/B)に対するプラセボ対照試験(n=82)で、有意差がなかった。

●国際共同第III相試験(成人):(n=664、日本人=467)では、対オセルタミビル試験で、主要症状罹患期間にlog rank検定で有効性は示されなかった。

●海外第II相試験(成人、対プラセボ):本剤(n=121)ではプラセボ群(n=124)で、主要症状罹患期間に差がなかった。

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つまり、アビガンに関しては、前回紹介した「low CoE」のレベルから1カ月半経過しても、いまだにupdateされない状況が続いています。

 

covid-19の血清学的検査の診断精度に関するメタアナリシス

2020年7月3日 Posted by aihara

Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis
BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2516 (Published 01 July 2020)

(カナダ、ブラジル、米国ボストンの共同研究)

目的:コロナウイルス疾患-2019(covid-19)の血清学的検査の診断精度を決定する。

デザイン:系統的レビューとメタアナリシス

データソース:2020年1月1日から4月30日までのMedline、bioRxiv、medRxiv。5016件の文献が同定され、40件の研究が組み入れられた。バイアスのリスクをQUADAS2で評価し、統合感度と特異度を主要アウトカムとした。

適格基準とデータ分析
適格研究では、ウイルス培養または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応の参照標準と比較したcovid-19血清学的検査の感度または特異性、あるいはその両方が測定された。参加者またはサンプルが5人未満の研究は除外された。バイアスのリスクは、quality assessment of diagnostic accuracy studies 2(QUADAS-2)の質評価を使用して評価された。統合された感度と特異度は、二変量ランダム効果モデルのメタアナリシスを使用して推定された。

アウトカム指標
主要アウトカムは、血清学的試験(酵素免疫測定法(ELISA)、側方流動免疫測定法(LFIA)、または化学発光免疫測定法(CLIA)と免疫グロブリンクラス(IgG、IgM、またはその両方)の方法で層別化された全体的な感度と特異度であった。副次アウトカムは、研究によって定義されたサブグループ内の階層固有の感度と特異性であった。

結果:
5016件の文献が識別され、40件の研究が組み入れられた。
患者選択におけるバイアスのリスクは98%がHigh
バイアスのリスク評価が49件で実施された(評価された各集団と方法に1つ)。患者選択に関するバイアスのリスクは98%が「高」(パフォーマンス、解釈に関しては73%がHighまたはUnclear)。外来患者が含まれた研究はわずか10%(4/40)であった。ポイントオブケア検査を評価した研究は2つだけであった。
検査の各方法について、統合された感度と特異性は、測定された免疫グロブリンクラスと関連していなかった。IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIAの66.0%(49.3%~79.3%)、CLIAの97.8%(46.2%~100%)であった。

すべての分析において、統合された感度は、潜在的なポイントオブケア法であるLFIAの方が低かった。統合された特異度は96.6%から99.7%の範囲であった。特異度の推定に使用されたサンプルのうち、83%(10465/12547)は、流行前に検査された集団からのものであるか、covid-19の疑いなしであった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。
IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIA 66.0%(49.3%~79.3%)、CLIA 97.8%(46.2%~100%)であった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。

結論:
covid-19の血清学的検査の診断精度を評価するより質の高い臨床研究が緊急に必要である。現在、入手可能なエビデンスからは、既存のポイントオブケア血清検査の継続的な使用は支持されない。

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診断検査精度研究に対するエビデンスの質評価としてのGRADE評価は記載がありませんが、Lowまたはvery lowか。

■ELISA IgGの感度と特異度の例

 

う蝕治療ガイドライン 第3版 根面う蝕の診療ガイドライン(2020年公開)

2020年6月24日 Posted by aihara

GRADE methodologistとして協力した歯科ガイドラインが出版されていました。
う蝕治療ガイドライン 第3版 根面う蝕の診療ガイドライン(日本歯科保存学会編 2020年公開)

 
CQ:永久歯の活動性根面う蝕の回復に、フッ化物配合歯磨剤とフッ化物配合洗口剤を併用すべきか

GRADE 2C

GRADEproGDTを使ったEtDテーブルの一部(判断の要約)が以下です。



 

RobotReviewerによるエビデンスの要約とRoB評価

2020年6月19日 Posted by aihara

機械学習と人間の作業を組み合わせてさまざまな報告を詳細に分類する「Evidence Pipeline」の途中において、例えば、収集した個々のエビデンスの要約やバイアスのリスク評価する作業があります。

この作業を瞬時に実施してくれるツールの一つが、

(https://robotreviewer.vortext.systems/)です。

単に上記リンクサイトで、目的の論文(複数でも可)をドラッグ・ドロップするだけで、RoB table、研究の要約、個々の研究の特徴が解析表示されます(以下の例)。

■紹介されている例(4文献)からの結果が以下で、WORD出力もできます。

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RoB評価は古いバージョンによるもののようですが、便利です。

 

Cochrane Evidence Pipeline

2020年6月19日 Posted by aihara

Cochrane Evidence Pipeline
さまざまなツールが、標準的な系統的レビュープロセスにおける特定の時点での手作業の削減を目指している。
機械学習と人間の作業(Cochrane Crowdを含む)の組み合わせを使用してレコードを詳細に分類する「パイプライン(pipeline)」を流れる。(Cochrane Handbookより)

ARDSを伴う重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨」

2020年6月18日 Posted by aihara

living guidelineの「MAGICApp」では、
https://app.magicapp.org/#/guideline/4216

●ARDSを伴う重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨:Do it の方向」(間接エビデンス)
●ARDSを伴わない重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨:Don’t do itの方向」(間接エビデンス)

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この推奨に関するステロイドは、メチルプレドニゾロン 40mg/day iv, 10日間です。

スコーピングレビュー(Scoping review)とは

2020年6月13日 Posted by aihara

スコーピングレビュー(Scoping review:ScR)は「マッピングレビュー(Mapping review)」または「スコーピング研究(Scoping study)」とも呼ばれ、レビューの一つのタイプです。

ScRに関して統一された定義はありませんが、Grant and Booth(2009)によると、スコーピングレビューは「入手可能な研究文献の総数や範囲についての目安を把握するための初期評価であり、研究エビデンス(現在進行中の研究を含む)の内容と規模を特定することを目指しているレビューである」。

Temple University Libraries services and resourcesの解説によると以下のような特徴があります。(ここでは、ScRとmapping reviewを区別していますが)

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スコーピングレビューのデザインは、次のような場合に最も適している。
「文献の総体がまだ包括的にレビューされたことがないケース、あるいはその内容が膨大、複雑、または異質性がみとめられるなどの理由で、より厳密な系統的レビューを行うのに適していない場合」

•文献の総体には、年月日等の情報、場所、(例: 国または状況)、情報源(例: ピアレビュー文献または灰色文献)、そして出所(例: 医療分野または学問分野)がわかるような呼び名を付ける。
•トピックまたは分野の実用的定義と概念的境界を明確にする。
•既存の文献/研究に欠如している情報を特定する。
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Joanna Briggs Institute(JBI)マニュアルによると:

●スコーピングレビューを実施する最も一般的な3つの理由は、文献の幅や範囲を調査すること、エビデンスをマッピングして要約すること、将来の研究を通知することである。

●スコーピングレビューの適応は以下である。
系統的レビューの前駆体として。
特定の領域で利用可能なエビデンスの種類を識別する。
知識不足(knowledge gap)を特定して分析する。
文献における主要な概念/定義を明確にすること。
特定のトピックや分野で研究がどのように実施されているかを調べること。
概念に関連する主要な特性または要因を特定する。

●系統的レビューや診療ガイドラインは「PICO」に焦点を当てるが、スコーピングレビューは「PCC」(Population, Concept, Context)に焦点を当てる。

従来の文献レビュー、スコーピングレビュー、系統的レビューの特徴(JBI manual table 11.1)

*現在の状況; これは時間の経過とともに変わる可能性があり、我々はスコーピングレビュープロトコルの登録/公開が重要であることを推奨する。 スコーピングレビューを登録できるデータベースの例は、「Open Science Framework (https://osf.io/))」と「Figshare(https://figshare.com/)」である。
**批判的吟味は必須ではないが、レビューアは、レビューの目的に応じて、スコーピングレビューのバイアスのリスクを評価および報告することを決定できる場合がある。
***統計的メタアナリシス(有効性、有病率または発生率、診断精度、病因またはリスク、予後または心理測定データ)、またはメタ統合(実験的または専門家の意見のデータ)または両方の混合方法レビューでの使用は、通常、スコーピングレビューでは実施されない。

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スコーピングレビューは、今後ますます増加してくるでしょう。
診療ガイドライン作成者にとっても、必須となります。

 

40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス:エビデンスの進化を視覚化する

2020年6月11日 Posted by aihara

Visualizing the evolution of evidence: Cumulative network meta-analyses of new generation antidepressants in the last 40 years
Res Syn Meth. 2020;1–12. https://doi.org/10.1002/jrsm.1413

京都の古川先生と、Chaimani. Cipriani, Salantiらの共同研究で、片岡先生、小川先生も参加していますね。

新世代抗うつ薬に関する有効性と許容可能性を比較する従来の内容ですが、40年にわたる推移や、データの利用可能性や解釈可能性を大幅に向上したwebツール(*)を使ってわかりやすいNMA結果を出力しています。

*: https://cinema.ispm.unibe.ch/shinies/GRISELDA/

■基本的手法とデータ:
netmeta 1.1-0 package in R (version 3.6.0) randomeffects model (効果指標OR)
CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis) framework21
データ:https://github.com/y-luo06/cNMA_of_antidepressant

■出力:
ネットワークプロット、2次元プロット、フォレストプロット。リーグテーブル、ペアワイズ比較、ファンネルプロット(comarison adjusted)、エビデンスの進化(1978~2016年)です。

リーグテーブルや2次元プロットでは、薬薬物のエビデンスの確実性を4段階でカラー表示しています(緑色=High、青色=Moderate、黄色=Low、赤色=Very low; GRADE confidence)(例、図1)

図1.Two-dimensional plots
about efficacy, acceptability and confidence

2つのアウトカム指標を二次元プロットすることで、右上に緑色でプロットされる薬物が推奨され、左下に赤色でプロットされる薬物がお勧めできないことが示唆されます。この図では「ボルチオキセチン」が該当していますが、本文には以下の注記があります。
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vortioxetine was introduced and appeared to have the best efficacy and tolerability, however, the precision was very low. Our results implied that the findings for vortioxetine might be too optimistic and we should wait some years to see its real effect.
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また、
20年以上にわたってエビデンスの進化が観察された薬物の中で、ほとんどすべて(フルボキサミンを除く)が市場に投入された後、有効性の推定値に顕著な低下が見られ、通常は安定するまで10年以上かかっていた。新薬は、発売されたときに熱狂的なパフォーマンスを示す傾向があることを示している、とも記載されています。

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ネットワークエビデンスに関しては、SalatiグループとGRADE NMAグループ(Puhan)の2つのフレームワークがあります。
コクランハンドブック11.5章には、2つの比較がよく解説されています。