Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis
BMJ 2020;370:m2980

NMAに関しては、さまざまなエビデンスの提供方法があります。
このレビューでは、ベイジアンNMAを利用し、さらにGRADEシステムにより確実性や効果の大きさを示し、MAGICappのliving guidelineと連動しています。

 
●通常のnetwork plotは付録にありますが、本レビューでは独自のプロットを作成しています。
つまり、標準・通常ケアと比較してどの介入がどれほどbeneficialなのかを提示し、さらに介入部にカーソルを当てることで、相対効果やリスク差、エビデンスの確実性が表示されます。

 
●通常のNMAリーグテーブルは付録にありますが、本レビューでは独自のテーブルを作成しています。
つまり、介入の種類とアウトカムと、ベースラインリスクと絶対リスク、GRADEの確実性評価と、利益と害のバランスの全てを提示しています。

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本BMJ論文には、Gordon H Guyatt、Reem A Mustafa, Per O Vandvik, Romina Brignardello-Petersenなど、多くのGRADEメンバーが参加しています。
今後、このような分かりやすいエビデンスの提示が普及すると思われます。

前回紹介したliving NMAの MetaInsight:COVID19では、ランキングのためのP-scoreやSUCRA（surface under the cumulative ranking area (SUCRA)が表示されません。

そこで、自分でベイジアンNMA（R/gemtc 0.8-6）を実施して、利益（all-cause mortality）と害（serious adverse event）の２つのアウトカムについて、それぞれの治療介入の効果を比較したクラスターランキングプロット（Stata）が以下です（採用エビデンスは、covid-nma.com, IDSAからのものです）。

 


 

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Sutton AlexらのMetaInsight結果（プラセボと標準治療を別々にしていたり、異なる容量の介入を多重比較に組み入れており、より細かな比較）とは若干異なりますが、http://aihara.la.coocan.jp/?p=10962で紹介した効果の大きさやCINeMAによるエビデンスの確実性から、強く推奨するという治療はないことは明らかです。

今後登場するエビデンスによってこれらの結果は迅速に変わっていくと考えられます。

 

同じようなことを考える人はいるもので、すでにLinivng NMA（COVID-19）を公開している英国チームがいました。
Alex Sutton教授（University of Leicester, UK）から教えていただきました。

このチームが開発したCOVID-19用の特別バージョンが MetaInsight:COVID19です（開発担当者：Rhiannon K Owen, Naomi Bradbury, Yiqiao Xin, Nicola Cooper, and Alex Sutton）。

基本的な解析ツールの名称は、MetaInsightというウェブツールで、頻度論派NMA（netmeta）とベイジアンNMA（gemtc）の両方で効果推定値を表示できます。
採用しているliving evidenceは、covid-nma.comです。

■All-cause mortality：
（ベイジアンNMA, RR）


 
■Serous adverse events:
（ベイジアンNMA, RR）

 
■Network map

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非常に優れたサイトです。
原著論文にも記載されているように、CINeMAを使ったエビデンスの確実性（GRADE）による感度分析を併用することも有用なのでしょう。

前回のつづきです。
Stataを利用して作成したCOVID-19ネットワークメタアナリシス（総死亡アウトカム）のフォレストプロットが以下です。

効果指標は相対リスクで、点推定値と95%信頼区間（95%予測区間）を表示しました。

 
一見してわかるように、（Tocilizumab以外は）標準治療（通常治療、プラセボ）と比較して統計的有意差がなく、各治療間における差もないです。
ちなみに、このTocilizumabの効果は非ランダム化研究(n=3)の非常に低のエビデンスです。

今後、質の高い研究が増えて、COVID-19の予後を大きく変える治療が登場することを期待しましょう。

もっとも、死亡以外の、臨床的回復や有害作用などを考慮すると、「推奨する」、「推奨しない」というものがあり得ます。
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例：
推奨する方向：インターフェロンβ1a、デキサメサゾン（中等症～重症例）
推奨しない方向：レムデシベル（中等症～重症例）

COVID-19治療についてはさまざまな薬物がPrePrint Journalなどで次々と報告されています。それらの多くのエビデンスは、バイアスのリスクや非直接性、あるいは不精確なものですが、最新のエビデンス発表とともに、迅速に、Living SRあるいはLiving recommendationsにおいて組み入れられています。

例：
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●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19(“MAGICapp”)
●Living evidence Repository for COVID-19（“Epistamonikos”）
●Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19（“IDSA”)
●Living mapping and living systematic review of Covid-19 studies(“covid-nma.com”)
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でもって、質の高いエビデンスがない現時点で、結局のところ、なにが効果的なのか（死亡減少や臨床的回復、WHOのCOS改善、有害作用など）という疑問が出てきます。

そこで、上記のLiving SR/guidelinesにおいて取り上げられているエビデンスを使って、ネットワークメタアナリシス（NMA）で効果を比較し、NMAエビデンスの確実性をGRADE評価してみたいと思います。NMAエビデンスの確実性は、Salantiらの手法に従い、Stata16および、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

Salantiらの手法は、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版に解説し、オンライン資料もあります。

■目的：COVID-19患者における治療（対　総死亡）を比較する（Living NMA @7/29）

P:COVID-19患者（主に中等症～重症）
I：以下の17種類の治療
C: Network comparison
O：All-cause mortallity (7-28d)

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■Network mapが以下です(Stata 16)


 

次は、各比較に関して、NMA効果推定値とともに、NMAエビデンスのバイアスのリスク（RoB）、非直接性、不精確さ、非一貫性、非整合性などを評価してみます。
現状のCINeMAではフォレストプロットやファンネルプロットを表示できないのでStataを併用します。

注：
１．Living NMAなので、現在の効果推定値やエビデンスの確実性は今後変更される確率が高いです。
２．この解析における限界は、ベースラインリスクや死亡アウトカムの評価時期が不均一であること、標準治療が全く同一ではないことなどがあります。