診療ガイドラインのためのGRADEシステム第3版の正誤表です。
http://www.chugaiigaku.jp/item/detail.php?id=2720
Category: ‘GRADEシステム’
Minds Tokyo GRADE center
GRADEセンターの国内設立を提案してから3年、やっと承認されて完了しました。
福岡先生からも直接連絡があり、またMinds連絡ニュースにも以下のようにありました。
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■1.『Minds Tokyo GRADE center』設立承認のご案内
https://minds.jcqhc.or.jp/guide_author/info_detail/T0012480
これまでMindsでは、『Minds診療ガイドライン作成マニュアル』の開発・提供、Holger Schunemann教授（カナダ・マクマスター大学）を招聘したセミナー・ワークショップの実施等を通して、GRADEアプローチの普及に努めてまいりました。
このたび、「Minds Tokyo GRADE center」の設立が正式に承認されましたので、お知らせいたします。Mindsウェブサイトへの関連情報掲載、具体的な取り組みにつきましては後日ご案内いたします。GRADE working groupの取り組みについては、下記ＵＲＬをご確認ください。
http://www.gradeworkinggroup.org/
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徐々にガイドラインの質が向上することでしょう。
メタアナリシスにおける試験逐次解析（TSA）-(2)
試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）の追加です。
TSAマニュアルにも記載されていますが、TSAソフトウエアは、RevMan5データを直接取り込むことが可能です。
手順は以下です（詳細はTSAマニュアルを参照）。
1. RevMan5のデータをcsvファイルとして保存する。
2. TSA/RM5Converterを使ってcsvファイルを取り込む。
3. CSVファイルをTSAファイルに変換する（新規作成フォルダの中に変換データファイルができる）。
4. TSA.jarを使って、変換TSAファイルを読み込む。
5. α消費境界（Alpha-spending boundary）や、重複対数法則（law of the iterated logarithm）などの有意性検定のための必要項目を入力する。
6. 異質性（Diveristy）に関する調整の効果も評価する。
●例： GRADE3版で記載している、”Thrombophilia”メタアナリシス仮想例の心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスを、RevManから変換したものが以下です。
●そのデータをTSAソフトウエアで解析したものが以下です。
（STATAを使った解析結果、GRADE3版のp139とほぼ同じ値です）
いずれにしても、GRADEのimprecisionにおける評価には、さまざまな注意点があります。
注： 「R」では、Package ‘Sequential’のようですが、やや操作が複雑のように思います。
メタアナリシスにおける試験逐次解析（TSA）
近年ますます増加している試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関する論文のひとつです。
Increased Risks for Random Errors are Common in Outcomes Graded as High Certainty of Evidence. J Clin Epidemiol. 2019 Feb;106:50-59.
一部を省略した抄録です。
目的:エビデンスの確実性（CoE）が”高”として評価されたアウトカムにおけるランダム誤差のリスクを評価する。
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)を使って高いCoEと等級付けされた2値アウトカムのCochraneレビューをランダムに100件選択した。ランダム誤差のリスク増加を検出するために、タイプI（α= 0.05）とタイプII（β= 0.10）の誤差に対して従来の閾値を用いた試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）を実施した。
結果：全体的に、高いCoEと等級付けされたアウトカムの38％（95％信頼区間：28％～47％）でランダム誤差のリスク増加があった。害を評価したアウトカムは、利益を評価したアウトカムよりも頻繁に影響を受けた（47％対12％）。ランダム誤差の増加によるアウトカムを再グレード付けすると、現在のガイドラインにおいて74％がグレードダウンされるべきであることを示した。
結論：
意思決定者は、高いCoEと等級付けされたアウトカムは、しばしば、偽陽性や偽陰性の所見が高いことを認識する必要がある。
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エビデンス総体の確実性を評価するGRADEドメインの一つであるimprecisionの評価において、このTSAが非常に重要であり、今後はルーチン化される可能性があります。さらにはGDTに採用さえる可能性もあります。
例１．TSAの４つのシナリオの概略図
[判断]
A: Z=1.96と交差しており有意な結果であるが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差していないので、誤った効果である（false positive）。
B: 情報サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである（true positive ）
C: Z=1.96と交差しておらずエビデンスが欠如している。すなわち、このメタアナリシスは必要情報量より少ない患者を組み入れている（false negative）。
D: 必要情報量には到達しているが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線non-superiority, futility）と交差しており、介入効果はない（true negative）。
例２．TSA user manualより
[判断]
禁煙による効果は20%を超えないことを80%で検出力で示すfutility boundaries（non-superiority）を交差している。つまり、確信性と効果サイズの仮定内では、介入効果はない（真陰性）。
例3. STATA ”Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses”の記載データを利用したTSA
レビューの目的は、”One of the review’s aims was to determine whether the position (high versus low) of the tip of an umbilical arterial catheter led to clinical vascular compromise.”
[判断]
５件の研究からなるメタアナリシスである。
必要サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである。
なお、TSA解析においては、
異質性を利用したサンプルサイズに関しても、従来のI2使用ではなく、D2 (Diversity) 、さらにはI2を使ったHeterogeneity-adjusted information size, D2を使った、Diversity-adjusted infromation sizeを考慮することもできます。
（詳細はマニュアルや関連文献を参照）
試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関しては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム 3版」のp139でも紹介しています（書籍ではSTATA使用例を紹介）。
また、TSAは、STATAソフトウエアを使って実施可能ですが、フリーのTSAソフトウエア（β版）でも解析可能です（上記の例３）。
http://www.ctu.dk/tools-and-links/trial-sequential-analysis.aspx
”TSA was developed at The Copenhagen Trial Unit, Copenhagen, Denmark. The team consisted of Kristian Thorlund (KT), Janus Engstrøm (JE), Jørn Wetterslev (JW), Jesper Brok (JB), Georgina Imberger (GI), and Christian Gluud (CG)”
システマティックレビューや診療ガイドラインを作成する方々は、TSAを活用する必要があると思います。
TSAを使った実際の論文のいくつかを紹介します。
・Screening for coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: a metaanalysis and trial sequential analysis. BMJ Open. 2017 May 9;7(5):e015089
・Efficacy and safety of aspirin for primary prevention of cardiovascular events: a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J. 2019 Feb 14;40(7):607-617.
国内CPGの問題：観察研究のエビデンス総体の質-(1)
ある国内診療ガイドラインにおける観察研究のエビデンス総体の質評価に関する問題です。
状況は以下です。
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内科的疾患（非悪性腫瘍疾患のend stage）に対して介入Aと介入Bがあるが、当該ガイドラインチームは、B治療に関する推奨を作成しようとしている。 そして、設定した重大なアウトカムを扱った主要CQであるCQ: A v Bについて、（RCTはなく）10数件の観察研究が抽出された。 収集した各観察研究は、原著者らは交絡バイアスや選択バイアスを十分考慮して発表したものであったが、当該ガイドラインチームは、（それらのバイアス調整を無視して）、各研究における総合効果推定値をもとに個々の研究の効果を比較した。（当然ながらA vs Bの調整なしの統合推定値には有意差はなかった） 最終的なパネルの結論は、”A治療優位が9件で、B治療が優位が2件であった”が、「さまざまな事情によりエビデンスの詳細不明な点が多く、利益と害のバランスは不明、＝”推奨なし”」とした（B治療の推奨作成メンバーには統合結果は不本意なものだったのかもしれない）。 結局、メタアナリシスの統合推定値は提示せずと決定し、観察研究のエビデンス総体の確実性に関しては、「低」から、（交絡因子の調整が不十分で）「非常に低」に等級ダウンした。 そして、B介入を実施した場合の、複数の副次的なCQについて、（こちらはRCTもあり）統合エビデンスの確実性と推奨の強さを決定した。 |
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このような手法は、ガイドライン作成において違法で、信頼できる診療ガイドライン作成基準を満たしていません。
患者視点からのスコープにおけるトピックの重要性が無視されていることに加えて、以下の問題があります。
(1) エビデンスの確実性の評価の誤り：
観察研究のエビデンス総体の確実性評価における、重複等級ダウンを実施しているという深刻な問題があります。
原著観察研究が、交絡バイアスや選択バイアスに対して十分留意してデータ解析を実施し、予後バランスを考慮した研究結果を発表しているならば、そのような研究を収集統合するSRチームは、観察研究の統合エビデンスをそれに見合った調整をする必要があります。交絡未調整の推定値をそのまま使用してはなりません。
ガイドライン作成班が意図的に、等級ダウンをしているようなものです。
交絡や洗濯バイアスを調整をした解析を実施しないならば、「観察研究を”高”のエビデンスからスタートして、RoBを判断する」(*)という戦略をとって、GRADEの従来の「低」のエビデンスの確実性からスタートして、その後の等級ダウンすることで（交絡や選択バイアスによる）重複等級ダウンを回避する必要があります。
*:この判断戦略が、ROBINS-Iです。
Risk Of Bias In Non-randomized Studies of Interventions (ROBINS-I)
なお、ROBINS-Iでも、従来のGRADEでもエビデンスの最終的な等級は同じになるはずであると、GRADE working groupは発表しています。
(2)エビデンス総体の利用の誤り：
また、CPG作成の基本方針として定量的メタアナリシスを採用していながら、”A治療優位が9件、B治療優位が2件云々”という判断は、もはや「エビデンス総体に基づく推奨」ではないです。この判断は、”個別研究のレベルと数の判断」ということになるわけです。
*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除していただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけません。
(3)スコープにおける優先順位の誤り：
Analytic frameworkを作成すると簡単に理解できますが、そもそも患者治療において最初の選択分岐点は、A vs Bです。したがって、Ａ治療が優位ならば、その後の副次的なＣＱが発生しますが、そうしないで、最初からＢ治療を実施した場合の副次的ＣＱを多数作成しても、優先性は低いものになります。
*収集エビデンス漏れや採用エビデンスの不適切さ、解析手法問題、合意形成の不明瞭さなどもあって、当初は私も協力委員として参加していましたが、協力者名簿から削除させていただきました。気が付いた時点で統括委員へ進言したものの、修正不可能ということでした。診療ガイドライ作成においては、各重要ステップで合意形成をしつつ進めなくてはいけないのですが・・・・。
アウトカムデータ欠損に関するRoB評価
結果の信頼性を低下させる参加者アウトカムデータの欠損（missing outcome data）に関連するバイアスのリスク（RoB）の程度は、すべてのシステマティックレビューの重要な問題です。
たとえば、高いRoBとして欠損データ10%という閾値を設定し、メタアナリシスにおける6件の研究のうち、3件は欠損データなし、3件は12％の欠損データを持つと仮定します。このような場合、どのようにして、エビデンス総体にわたって、参加者の欠損データによるRoBのための等級ダウンをすべきか否かを決定するのでしょうか？
アウトカムデータの欠損がある場合のRoB評価についてGRADEが提案している戦略（imputation：補完、代入）を解説しているものが、JCE GRADEシリーズの#17です。
GRADE guidelines 17: assessing the risk of bias associated with missing participant outcome data in a body of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:14-22
GRADEが推奨するimputation戦略は、完了追跡参加者と比較した欠損データ参加者におけるアウトカム事象の発生率（relative incidence）を使うもので、欠損データを有する参加者間の未知のオッズと利用可能なデータを持つ参加者間の既知のオッズの関係を使うinformative missingness odds ratio（IMOR）と似たものです。
ここでは、missing outcome dataに対するGRADEによるRoB評価の３つの例を紹介します。
(1) RoBのグレードダウンなし
（Clostridium difficile感染を予防するためのプロバイオティクス）
20件のランダム化試験のうち13件で、参加者の5％〜45％がClostridium difficile感染に関するデータの欠損があった。
対照群ではアウトカムデータ欠損者と追跡成功者の間で、イベント発生率が同じであると仮定し、プロバイオティクス群では、アウトカムデータ欠損者の相対発症率（RI）をRIMPD/FU 1.5, 2.0, 3.0, 5.0という仮定を用いて調査した。結果は、各RIの仮定に対して頑健であることが証明され、RI=5.0でもプロバイオティクスの有益効果は大きく維持され、95％CIは狭い（相対リスク0.50 [0.34〜0.76]）（図１）。
したがって、データ欠損によるRoBに関して、GRADEの等級ダウンなし。
図1：Clostridium-difficile関連疾患を予防するためのプロバイオティクスの感度分析
統合値のみ表示。
注：各研究データを表示したフォレストプロットはprobiotics_Forest plot参照。
フォレストプロットは、自分でRevMan入力解析した結果ですが、実際の論文データとは若干数値が異なっています。論文著者のElieや解析実務者のBradleyなどに問い合わせましたが、データがすでに手元にないということでした。(^^;
臨床的には問題ないですが、おそらく、この表示データが正確と思います。
Available case analysis: Complete case analysis (excluding those with missing data) as the primary analysis.
(2) RoBのグレードダウンあり
（COPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬）
4件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”入院につながるCOPD悪化”である。著者はオッズ比0.87[0.77～0.99]を報告したが、参加者の5％から11％のデータが欠落していた。レビュー著者らは、エビデンスの質を評価するためにGRADEを使用し、欠損データによるRoBの結果としていずれのアウトカムについても等級ダウンとしなかった。完了ケース分析では、OR 0.83 [0.73、0.94]であった。
メタアナリシスの介入群での全体的なイベント発生率は16％であり、RIMPD/FU比が1.5, 2.0, 3.0の可能性があると考えた。 5.0のRIMPD/FUはありそうにないと考えられた（この場合、参加者の80％が悪化のために入院したであろう）。
統計的有意性は、RIMPD/FU2.0の仮定では境界であり（OR、0.89 [0.79〜1.00]）、RIMPD/FU3.0では消失した（図2）。したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり。
図2：安定したCOPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬の感度分析
(3) RoBのグレードダウンあり
（COPDにおける運動訓練中の非侵襲的換気（Non-invasive ventilation：NIV））
2件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”自転車エルゴメータの耐久時間の変化”である。完了ケース分析では、平均差58.68 [3.76〜113.59]であったが、2件の研究における参加者の21.6％と34.5％のデータが欠落していた。レビュー著者らは、GRADEを使用して、欠損データによるバイアスのリスクを低いと評価した。
GRADEのmissing dataに関するRoB評価指針にしたがって、欠損データに関する説得できる仮定を使って、RoBを再評価した。結果の頑健性は第1戦略（含まれている各試験の両群の欠落データの平均スコアは、検討中の試験の対照群の平均スコアと等しいと仮定）から失われた（平均差42.94 [-4.79 〜90.68]）（図3）。
したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり。
図3：COPDにおける運動トレーニング中のNIVの感度分析
これらの内容に関しては、GRADE3版のp49～p52「欠損データに関する補完解析と感度メタアナリシス」を参照ください。
一連の補完（代入）戦略においては、”plausible worst case”の仮定が重要です。
注：GRADE3e書籍のp52で記載した５つのデータソースに関して、書籍では”番号（1～5）”と列記していますが、”A～E”の間違いでした（原著論文、または出版社の正誤表を参照）。
Risk of bias評価における不一致の検討：K値
なんらかの意思決定には常に合意形成が必要で、例えば診療ガイドライン（CPG）におけるエビデンスの確実性につながるバイアスのリスク（RoB）も同様です。システマティックレビュー（SR）を２～３人で実施したとしても、ガイドライン作成チーム全体で見直したところ、さまざまな評価となって、メンバー内の意見の一致がどの程度かを客観的に判断できないという状況があり得ます。
そのような場合には、合意の程度と（非合意があるならば）不一致項目を知る必要があり、そのための判断ツールを紹介したいと思います。なお、この手法は、他のどこかで発表されているものではなく、その妥当性も検証されていませんので、利用や解釈は各自で検討をお願いします。
| 仮想ランダム化臨床試験におけるRoB評価の一致率 |
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方法： (1) ある研究のRoBを、SRチームを含めたパネルメンバー10人でコクランRoBを使って評価する。 RoB評価は、以下のCochrane (RoB2) の6ドメインに従う。 #1: ランダム化プロセスのRoB #2: 意図した介入からの逸脱によるRoB（介入への割り付けの影響） #3: 意図した介入からの逸脱によるRoB（介入への遵守の影響） #4: アウトカムデータ欠損によるRoB #5: アウトカム測定によるRoB #6: 報告結果の選択におけるRoB (2) 全メンバーによる研究のRoB評価を、Cohen Kappa (K)の一致率をR(*)、STATA(**)を使って解析処理する。 具体的には、6つのドメインにおけるRoBに関して、Low=1、 Some concerns=2、High=3とスコア化し、10人のメンバーの評価について全体の一致度、および各ドメイン評価の全体評価への影響力をleave-one-out design解析（あるドメイン評価を除外しての全体の一致率を評価する）で判定する。 |
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この解説において用意した仮想データは以下である。 すなわち、ドメイン＃6は全員の評価が完全に一致しているが、その他のドメイン（#1～5）は評価にばらつきがある。
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結果： 統計ソフトRを使ってCohen kappa値(***)を算出すると、全ドメインに関する評価のK値は0.58で、“中程度の一致”であった。  RoBドメインの行番号を除いたCohene係数を降順に表示したものが以下である。 すなわち、”ドメイン#4や#3の評価を”解析から除外すると”全体のkappa係数がさらに大きくなり、全体の一致率の低下にドメイン#4や#3が大きく寄与していることが分かる。逆に”ドメイン#1や#6を除外すると”、全体の一致率としてのK値が低下する。 このことから、ドメイン#4, #3が全体評価の一致率低下に影響を及ぼしている可能性が高いと判断できる。  この結果をより分かりやすく提示したものが以下である。 ドメイン#4の評価結果を”除外すると”、全体の一致率としてのK値は0.63に上昇する。ドメイン#5や#6を除外すると、全体の一率（K）は0.5台に低下する。 つまり、“かなりの一致（K値>0.6）”を、“中程度の一致（0.4～0.6）”に低下させている因子は、#4と#3だろうと考えられた。  |
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結論： 上記から、全体の評価の一致率（K）が中等度もしくは低い場合には、このようなleave-one-out design手法を使って、一致率低下に関与しているドメインを客観的にピックアップすることができる。 また、RoB評価に際しては、場合によっては（2～3人による評価ではなく）より多くのCPG関連メンバーによるRoB評価と合意が必要であり、そのための判断の一致率評価が必須だろう。 |
*:この解析で使用したKappa（Cohen. Siegel）一致率は、私の友人の對馬栄輝先生（弘前大学大学院 保健学研究科 総合リハビリテーション科学領域、http://personal.hs.hirosaki-u.ac.jp/~pteiki/）に作成していただきました。R-code。
**:STATAコマンドadmetan
***:Cohenの一致率は、医学文献ユーザーズガイド３版の19.3章、あるいは、
診療ガイドラインのためのGRADEシステム第２版の追加資料-8を参照。
GRADE3版の電子書籍版
診療ガイドラインのためのGRADEシステム第3版の電子書籍版が販売開始になりました。
電子書籍の利用には、iPad, iPhone, Androidタブレットのいずれかの端末が必要となります。PCで読むことはできません。
既購入者は、電子書籍ダウンロード用シリアル番号を使って、M2PLUS（会員登録必要：無料）より、ダウンロード可能です。
電子書籍（M2PLUS）利用までの流れ（★M2PLUS_steps.pdf）を参照ください。
乳幼児の睡眠時の姿勢と乳幼児突然死症候群
前回解説した、乳幼児の睡眠時の姿勢と乳幼児突然死症候群（sudden infant death syndrome: SIDS）について、書籍 FACT FUlNESS (ハンス・ロスリングら、2019)でも記載されている部分を（一部省略して）紹介します。
第6章、パターン化本能：「一つの例がすべての当てはまる」という思い込みより）
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第2次世界大戦と朝鮮戦争を通じて、戦場から担架で運ばれてくる兵士の中で、仰向けよりもうつぶせのほうが生存率が高いことに、現場の医師や看護師は気づいた。仰向けに寝ていると、自分の吐しゃ物で窒息することが多かったのだ。
うつ伏せになっていると吐しゃ物が口の外に出て、気道はふさがれない。この発見により、兵士を含めて数百万人もの命が救われた。それ以来、うつぶせの「回復体位」が世界標準になった。
しかし、この新たな発見が、当てはめてはいけないケースにまで当てはめられてしまった。うつぶせ寝の効果が証明されたことから、1960年代にはこれまでと正反対の慣習が進められるようになった。昔からの慣習と違って、赤ちゃんはうつ伏せに寝かせたほうがいい、とされるようになったのだ。
赤ちゃんも救命が必要な患者も、いっしょたにしてはいけないものをひとくくりにしてしまったのだ。
赤ちゃんの突然死は減るどころか増えていることデータが示されても、その原因がうつ伏せ寝にあることに誰も気づかなかった。
初めてそれを指摘したのは香港の小児科医グループで、1985年になってからのことである。その指摘があったあとも、ヨーロッパの医師はあまり気にしていなかった。スウェーデンの医学界が間違いを認め方針を変えたのは、それから7年も経ってのことだった。
意識のない兵士と違って、寝ている赤ちゃんは反射神経がきちんと働いて、仰向けでも横を向いて吐き出せる。しかし、筋力が未発達の赤ちゃんの場合は、うつぶせになっていると、自力で重い頭を反り返させて気道を確保することができない。
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あおむけ寝「Back to Sleep」キャンペーンは米国では1992～1994年から開始され、日本では、1998年からスタートした。
GRADEシステムによるエビデンスの確実性（certainty of evidence）は・・・ 「Moderate（中）」
診療ガイドラインのためのGRADEシステム第3版（p72参照）
「GRADE Approach」が Meshに！
「GRADE Approach」が、Medline MeSHの一部になりました！
https://meshb.nlm.nih.gov/record/ui?ui=D000077002
GRADE working groupの影響力は強い。
