近年ますます増加している試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関する論文のひとつです。

Increased Risks for Random Errors are Common in Outcomes Graded as High Certainty of Evidence. J Clin Epidemiol. 2019 Feb;106:50-59.

一部を省略した抄録です。

目的:エビデンスの確実性（CoE）が”高”として評価されたアウトカムにおけるランダム誤差のリスクを評価する。
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)を使って高いCoEと等級付けされた2値アウトカムのCochraneレビューをランダムに100件選択した。ランダム誤差のリスク増加を検出するために、タイプI（α= 0.05）とタイプII（β= 0.10）の誤差に対して従来の閾値を用いた試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）を実施した。

結果：全体的に、高いCoEと等級付けされたアウトカムの38％（95％信頼区間：28％～47％）でランダム誤差のリスク増加があった。害を評価したアウトカムは、利益を評価したアウトカムよりも頻繁に影響を受けた（47％対12％）。ランダム誤差の増加によるアウトカムを再グレード付けすると、現在のガイドラインにおいて74％がグレードダウンされるべきであることを示した。

結論：
意思決定者は、高いCoEと等級付けされたアウトカムは、しばしば、偽陽性や偽陰性の所見が高いことを認識する必要がある。

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エビデンス総体の確実性を評価するGRADEドメインの一つであるimprecisionの評価において、このTSAが非常に重要であり、今後はルーチン化される可能性があります。さらにはGDTに採用さえる可能性もあります。

例１．TSAの４つのシナリオの概略図


[判断]
A: Z=1.96と交差しており有意な結果であるが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差していないので、誤った効果である（false positive）。
B: 情報サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである（true positive ）
C: Z=1.96と交差しておらずエビデンスが欠如している。すなわち、このメタアナリシスは必要情報量より少ない患者を組み入れている（false negative）。
D: 必要情報量には到達しているが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線non-superiority, futility）と交差しており、介入効果はない（true negative）。

 
例２．TSA user manualより


[判断]
禁煙による効果は20%を超えないことを80%で検出力で示すfutility boundaries（non-superiority）を交差している。つまり、確信性と効果サイズの仮定内では、介入効果はない（真陰性）。
 
例3. STATA ”Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses”の記載データを利用したTSA
レビューの目的は、”One of the review’s aims was to determine whether the position (high versus low) of the tip of an umbilical arterial catheter led to clinical vascular compromise.”



[判断]
５件の研究からなるメタアナリシスである。
必要サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである。

なお、TSA解析においては、
異質性を利用したサンプルサイズに関しても、従来のI²使用ではなく、D² (Diversity) 、さらにはI²を使ったHeterogeneity-adjusted information size, D²を使った、Diversity-adjusted infromation sizeを考慮することもできます。
（詳細はマニュアルや関連文献を参照）

試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関しては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム　3版」のp139でも紹介しています（書籍ではSTATA使用例を紹介）。

また、TSAは、STATAソフトウエアを使って実施可能ですが、フリーのTSAソフトウエア（β版）でも解析可能です（上記の例３）。
http://www.ctu.dk/tools-and-links/trial-sequential-analysis.aspx

 
システマティックレビューや診療ガイドラインを作成する方々は、TSAを活用する必要があると思います。

 

TSAを使った実際の論文のいくつかを紹介します。