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タミフル pros and cons-9 (鳥インフルエンザ WHO-GL)

2008年2月5日 Posted by aihara

WHOは、2006年にH5N1感染者への薬物治療に関するガイドラインを発表しました。推奨の一部は以下です。

(1) H5N1感染の確定診断例、あるいは強く疑われる患者に対して、可能なかぎり早くオセルタミビル投与を開始する。(強い推奨↑↑/★☆☆☆)
(2)上記の患者に対して、ザナミビルを使用してもよい。(弱い推奨↑/★☆☆☆)
(3)ノイラミニダーゼ阻害剤が使用可能ならば、アマンタジンを単独で第一選択として用いるべきでない。(強い推奨↓↓/★☆☆☆)

grade-tamiflu

左表はWHO-GLの中で提示されている GRADE エビデンスプロファイルです。
本WHOガイドラインは、GRADEシステムを採用したもので、アウトカムの重要度を1~9ポイントで3段階に分類、さらには、エビデンスの等級は4種類、推奨度は2種類で、約30個の推奨が記載されています。

■2007年3月の補足発表(例):
・ これまでの治療経験から、オセルタミビル治療を早期に開始することで、H5N1関連死亡を減少できる可能性が示唆されている。
・ オセルタミビル投与法の改変、すなわち、投与量を2倍、期間を延長する、アマンタジンを併用する、といった問題は、ケースバイケースで特に重症例においては検討する必要がある。
・ コルチコステロイド治療は習慣的には使用すべきでない。
・ 抗菌剤の予防投与は実施すべきでない。
・ H5N1に関連し、ARDSを発症した場合は、敗血症関連ARDSガイドラインに従って治療する。

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したがって、現状では、
■季節性インフルエンザに対して、タミフルの使用は、benefits vs downsides (risk, harm, cost, burden) を考えると、好ましいことではないと考えられる。
■パンデミックの場合のオセルタミビルの有効性は、ランダム化比較試験がないので不明である。
■阪大微生物研究所のグループが、ヒトインフルエンザには反応せず、鳥インフルエンザのみに反応するモノクロ抗体を作成に成功し、抗原検出迅速キットへの開発が進んでおり、近々、臨床現場で役立つことになるだろう(文献:臨床とウイルス 2007; 35 Dec)。
というのが結論なんでしょう。

タミフルpros and cons-4(成人)

2008年2月2日 Posted by aihara

タミフルの効果や副作用について、小児と同様に大人を対象としたランダム化比較試験、コントロールのある観察研究、その他などを検索しました。
小児での国内外臨床試験と同様に、成人での臨床試験成績は、タミフル(中外製薬社、使用上の注意改訂案内、あるいは社内資料、Roche社資料(2008年1月)、Cochraneライブラリーなどのデータを利用しました。

■outcome-2:成人での嘔吐
海外試験のRCTでは、”治療”試験(Phase-III) WV15676,-15671,-15730, 高齢者(WV-15707, 15819, 15812), ”予防”試験の、15673/697, -15799, 15825があり、中外製薬Roche社公開資料、Cochaneライブラリ, 国内試験のJV15823(2000)があった。

”治療”と”予防”試験の統合結果(DerSimonian-Laird method)で、RR = 2.8 (95%CI= 193~4.05)であり、均質性は棄却されず(p=0.38)、有意性検定では、p<0.0001。
従って、成人においては、治療でも予防でも、嘔吐に関しては、タミフルの相対危険は約2~3である。

■本結果を、GRADEprofilerではなく、Cochrane RevMan5で表示したものが以下です。
RevManは単に入力方法が異なるだけで、少し慣れるとエクセルと同様で難しいものではなく、Funnel plotや種々の図表示が可能です。一番の問題は、当然ながら、「どんな研究を採用するか」です。

RevMan
revman


小児と成人に関する5件のRCT試験の統合では、図のように(ランダム効果モデル)、RR= 2.13 (95%CI= 1.5-3.0)、 heterogeity Tau=0.06, chi^2= 6.9 (p=0.14), I2=42%。

従って、成人(13歳以上)では、国内試験を含めてもタミフル投与で嘔吐が多く、小児例と一緒にしても、タミフル治療と予防いずれでも、統計的に有意である。

研究数・イベント数から、GRADE基準は、high→”一段階ダウン”の、Evidece level= moderateとしましたた。
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■注:
(1) 国内のコントロールのない試験、JV16284では、タミフル投与(5日間)終了後2日以内に有害事象が、ITT解析で67%(47/70例)で、本剤との関連性が否定できない事象が50%ありました。嘔吐は、22例(31%)と最多であり、その大部分は1~2日目に発現していました。

(2) 厚生労働研究班(横田)の平成17年報告でも、胃腸障害をはじめとした副作用発現は、第一あるいは第2病日に90%が集中していました。これは、昨年発表された1万人のデータからも類似のものですが、嘔吐と下痢が一括調査としており、嘔吐のみの詳細データは調査成績表からも解析不可能です。

これらのデータは、GRADEシステムを使ったエビデンスレベルとしては、”研究デザイン”、”limitations”、あるいは”imprecise”などから、当該アウトカムのためのエビデンスとしては採用できないものです。しかし、薬剤投与の2日以内に有害作用が多発していることから、GRADEシステム、あるいはコクランrisk of bias基準がhighであることからも、Further research is very likely to have an important impact on our confidenceであり、より質の高い研究が必要です。

一部のグループが実施しているような、本研究のデータから一部を抜き出して 2×2解析、あるいは ハザード比などを算出することは、あまり適切ではないと思います。

タミフル pros and cons-1

2008年1月28日 Posted by aihara

昨年の特別シンポジウム、「インフルエンザ罹患後の異常行動と薬剤疫学」の、発表およびデスカッションが、以下のサイトで閲覧可能です。

UMIN VOD: 蓄積型インターネット放送というもので、エキスパートの発表のようですが、薬剤疫学学会誌(2007; 12: 25-27)に掲載された内容から紹介すると、「利益相反」に関しては議論しないという方針だったが、各縁者は自分の利益相反について報告した(八重ゆかり、特別シンポ組織委員会、論文)、と記載されています。

tamiflu
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インフルエンザ罹患で、タミフルと異常行動が話題になり、2007年5月に、「リン酸オセルタミビルの調査検討のためのワーキンググループ(臨床・基礎WG)」が設置されました。そして、今回のシンポジウムにおいて、その平成17年度報告(横田俊平;横浜市立大学教授)が発表されました。

同じデータを使いながら、NPO-JIPの浜医師の解釈はまったく別で、タミフル薬害として、OR=1.13(1.2-1.6), NNH=27としています。

同じデータ(約1万人)を扱っていて、全く異なる評価となっており(研究班: crude OR=0.38[0.34-0.43])、一般臨床医はどう考えるべきなのでしょうか。両者の成績は全く別のものなのでしょうか?

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 ひとつ明白なことは、インフルエンザと診断した患者に対するタミフル処方例は非常に多いが、その処方率は低下してきているということです。
 異常行動という定義が、非常に曖昧な判定なものがある。
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そこで、自分なりに、両者の発表を比較してみました。研究デザインや研究データの信頼性という点ですが、異常行動以外の症状に関するランダム化試験についても検討してみました。

なお、このシンポジウムでは、座長は「害・益・コスト分析」はしない、科学的立場での議論を行う、ということでしたが、上記のネット放送を拝見する限り、残念ながら、そのような内容にはなっていないようでした。

★ちなみに、タミフルについてのFDAの発表は、Patient Information Sheetの中で、一般的な薬剤情報とともに、さらに、
Approval Detailsの経緯が、リストアップされています(最新のものが、2008年1月17日)。