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ワルファリン治療モニタリングCoaguChek-XS

2008年9月2日 Posted by aihara

coagchek

相原: 経口抗凝固療法モニタリングのINR迅速試験CoaguChek XS. 日本臨床内科医会会誌23 (2): 218-223, 2008より。

ワルファリン治療において、INR検査は必須であるが、試薬による施設間格差あるいは、再現性の問題がある。また、海外では、INR自己測定が実施されており、これには2種類の利用方法がある。一つは、患者が通院の合間に1~2週間に一度検査を実施し、INR異常を主治医に相談する自己検査(Patient Self Testing: PST)である。他方は、自己管理(Patient Self Management: PSM)で、これは自己測定に留まらず患者自身が薬剤服用量を調整管理するというもので、ドイツなどの欧州で普及している。

いずれも、患者の教育が重要であるが、INR値が迅速に判定できることは、心房細動などの患者においては、脳血管障害のイベント発症時に、ワルファリン過剰なのか、コントロール不十分なのかをすばやく判定することが重要である。

CoaguChek-XSは、ロッシュ・ダイアグノステイック社が開発したINR迅速検査キットである。自己血糖測定と同様で、検査所要時間は約1分で、使用されているトロンボプラスチンISIは約1.0である。2007年12月より、当院外来での心房細動患者を主体として、約100件の検査を実施し、その結果を外注検査結果と比較した。

■結果と考察:(詳細は文献を)
図1
result

・本検査法でのINR値と外注検査結果とは高い相関があった。(図1)
・静脈血と毛細管血との差はなかった。
・ワルファリンコントロール患者のINR迅速検査として有用。

■国内ガイドラインでのワルファリンINR目標値は、非常に少ないイベントデータからのものであり、
GRADE factor (*) = imprecise, indirectness,など)、早急に、本検査法のような方法を利用して、イベントと直接的に関連したINR値を評価すべきと思う。
また、日本人におけるCHADS2スコアの意義を適切なデザインの研究により検討すべきでしょう(下記参考 #3)。


(*) 参考:
1. GRADEシステム
2. GRADEシステムのエビデンス評価
3. Aihara M and Guyatt G: CHADS2 score vs Japanese NVAF. Circulation(2007)

図2
inr

なお、国際的ガイドラインでは、INRのとイベント発症のオッズ比は図2のごとくである。

Oden A (Professor in Biostatistics, Department of Medicine, Kungaelv Hospital, Sweden),
Hylek EM (Associate Professor, Department of Medicine Boston University Medical Center、US), Carmichael J (Oxford Journals, Oxford University Press、UK) の了解を得て作成。

注:本年の6月よりコアグチェックの販売はエーザイ社が担当することになりました。

ワーファリンー(3)

2007年10月29日 Posted by aihara

だいぶ期間が経過しましたが、実は、他の雑多なことで激務の毎日でした。
いろいろ調べてわかったことは、国内で臨床論文を作成して投稿しようとした場合、その内容がpositiveあるいは、これまでの成績をさらにサポートするようなものは非常にアクセプトが簡単であり、逆にnegative、あるいは、内容によってこれまでの一連の発表がくつがえるほどのものであると、なかなか受理されない、ということです。

また、間違いのある発表が何度も反復されると、多くの医療関係者はあたかも以前からの常識であるとさえも認識してしまいます。これが特に診療ガイドラインに関係したものであれば、我々臨床医に直結した大きな問題になります。発表が英文論文であれば、(英語が得意な人が少ない日本人においては)、特にそのチェック機能が低下することになります。

やや脱線しましたがメインの話題に戻ります。
今回吟味する論文は、ワーファリンに関連したものです。
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Inoue H, et al.: Accumulation of risk factors increases risk of thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation J 2006; 70: 651–656.

本論文は5大学での研究論文(2006年6月)で、日本人の非弁膜性心房細動例(平均年齢67歳)509例で、種々のリスク因子の数によって層別し、リスクスコアの上昇と虚血イベントが関係しているという内容です。同じような内容が、国内の学会や研究会でも発表が繰り返されています。リスク予測として利用しているスコアリングはCHADS2(海外発表)です。本論文の多くは、後付解析です。

この論文内容には疑問点が多々あり、統計処理の間違いなどを含め、10月に直接に著者に連絡しました。返答は(著者のミスを認めたうえで)、”私(相原)が直接指摘してもよいが、著者方でもerratumを出す”ということで著者との合意を得ました。

ところが、その後いつまでたっても、全くそのようなerratumの発表はないため、当方としては、とりあえず当該学会誌(Circulation)にletterを提出しました。最初は単語数が長いというで(約900語台) 「reject」、その後テキストを削減し再投稿。最終的には500語程度に削減して、2名の著者(Aihara, Guyatt)として投稿しました。ただし、letterそのものも当然ながら英文なので、多くの日本の医療関係者はよほどの興味がないと、その問題は認識できないというジレンマがあります。

時間のある方は一度この論文を熟読してほしいと思います。そして、日本人の心房細動患者をあつかう臨床医は、このリスク層別が、”この論文データでは”、適切とは言えず、未だ検討不十分ということを認識してほしいと思います。
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Aihara M and Guyatt G
The risk factors for thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation and CHADS2 scroring in Japan. Circulation J 2007(in press).

私は、GRADEメンバーとして一緒に活動する中で、Guyatt教授から多くのことを教えていただいていますが、今回は英文letter論文内容をみていただいて、そのうえで共同著者としても協力してくれました。
すばらしい指導者で、さすがに世界のトップと思います。

ワーファリンー(2)

2007年6月21日 Posted by aihara

前論文のワーファリン vs INRの問題をまとめると以下です。

(1)見積もりのサンプルサイズと比較すると、解析データは1/4程度で、かつearly stoppingである。さらに、データやイベント数が少なく、”sparse data”である。
(2)INR検査値を平均として算出することは、薬剤、凝固因子の半減期から考えても不適切。
一例として説明すると、前月INR=2.0、今月上旬INR=1.9、出血イベント直前INR=5、では、平均すると、INR=2.97である。出血リスク発症につながったINR=5が、希釈されてしまうのである(INR値のモニターリングが適切なら、harm は回避できたと思われます)。

これは、INR高値という逆方向でも同様であり、虚血イベント発症につながったINR低値が、平均化することで高値にも変化する可能性があるということです。
(3)Log-rank検定で差がないのに、単に観察年数とサンプル数から算定した割合の2群比較である
(4)INR 1.5~2.1という狭い目標設定をコンスタントに維持することは現実には非常に困難であろう。
(5)繰り返す検定では、p値はもっと低値でないといけない。

従って、改めてリスク因子を含めた統合解析で検討を行い、 ガイドラインなども見直すべきと思います。

国内論文としては、他のグループが、リスク因子を層別化しINR値を比較した研究が発表されていますが、そちらでは一般臨床に直結した参考データがあるだろうか?
・・・次回へ

ワーファリンー(1)

2007年6月20日 Posted by aihara

ワーファリンの基本は、ビタミンK依存性凝固因子を低下させて血液凝固能を抑制することにあり、血栓症予防・治療という面では、抗血小板剤と肩を並べるものです。この薬剤が各患者でどの程度効果が発現しているかどうかを調べるのがPT-INR(以下INR)という凝固検査で、ワーファリン服用患者もその数値などをよく知っていると思います。

INR値をみて、ワーファリン量を増減させる必要があり、INRが1に近いと効果がなく、逆にINR値が4~5以上であると、出血の危険が出てきます。これはなにも新しいことではなく心房細動という不整脈で脳卒中を起こしやすい患者に対しする国内の診療ガイドラインもあります。

多くの医療関係者は、このガイドラインを参考にして診療を実施していますが、どの程度信頼できるのでしょうか?
・・・心房細動/ワーファリンとなると、必ず引用される国内のキー論文があります。

論文:Yamaguchi T: Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation : a multicenter, prospective, randomized trial. Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group. Stroke. 2000 Apr;31(4):817-21

この論文の影響で国内のワーファリン使用基準が決定したといえるほどの影響力のあるもので、海外でも引用され”日本での独特なコントロール基準”として紹介されています。あえて、このキー論文の批判的吟味にチャレンジというか、チェックしてみます。

手法:GATEフレーム、およびGRADEシステムを使っての表示判定です。
PECOT-Tは、GATEフレームの#1-3、過去ログ参照(5/14)。その後にGRADEシステムです

■クリニカル・クエッション(Q):非弁膜性心房細動(NVAF)での二次予防として、ワーファリン治療の適切な指標のため、ワーファリン従来量と低用量治療の効能と安全性を検討。
■患者(P):80歳以下のNVAFで脳卒中やTIAをおこしたことがある患者
■介入(I):ワーファリン治療で、INR目標=2.2~3.5
■対照(C):同治療で、INR目標=1.5~2.2
■アウトカム(O):脳卒中、TIA、副作用出現
■期間(T):最低2年

■研究が行われた所: 国立循環器センターと国内19施設
■研究方法: RCT(random allocation)
■サンプルサイズ見積もり=260例(90%power, α=.05、x2 test、log-rank)
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af

[結果・結論]:
(1)115例(平均年齢67才)を2群に分けて、conventional群(n=55)、low-intensity群(n=60)で比較、 観察期間は658±423日であった。
(2)出血イベント発生は、conv群(6.6%/年)で、low dose群(0%/年)で有意差があった(Fisher, p=0.01)
しかし、log-rank検定では有意差はなかった。
出血患者は全て74歳以上で、イベント前のINR値は2.8だった。
(3)年間の虚血性脳卒中イベントは、1.1%/年、1.7%/年で、有意差はなかった。
(4)結論は、高齢者NVAFのワーファリン二次予防としては、INR値は1.5-2.1目標が(従来量より)安全。
(5)なお、本解析は、利益と害を比較検討して、3回の中間解析で、早期中断とした。

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[コメント]結論として、どうしてこの研究結果が国内ガイドラインにも影響するものか理解できません。

(1)GATEでも、GRADEシステムでも同じですが、RCTという良質な研究デザインは認めます。 しかし、サンプルサイズが260例(FIsherあるいはイエーツ補正での算出か)とありながら、実際に比較した2群の例数は、55例と60例!です。従って、当初の見積もりの1/4です。これは早期中断ということで、GRADEのエビデンスレベルのダウングレードです(Montori VM, JAMA 2005; 294:2203-参照)

さらに、論文には11例が脱落と記載しています。イベントの数も各群で1件、2件であり、”sparse data”です。これらは深刻なimprecisionです。
なぜ、このような少人数での研究を、20施設もの医療機関が参加していながらの黙認発表できるのか疑問です。サンプルサイズ=260例、で各群を合わせると、520例は必要です。 同グループはその後も別論文を発表(Yasaka 2001)していますが、同じような過ちを繰り返しています。要するにαエラーやβエラーの可能性が大きいということです。

GATEフレームでいうと、▽の部分の中で、一番下の部分が非常に少ないということであり、GRADEシステムでは、エビデンスの質のグレードダウン項目があり、”質的に低下” となります。

(2)両群で有意差があったというデータは、単に”各々の患者の時間因子”を無視した全体の”割合”のものです。むしろ時間因子を考慮したlog-rankで両者に差がないというのは、実際の臨床での感覚に非常に近いものでしょう。

INR値について、目標値や2群のデータが記載されていますが、平均値として、conv群のINR= 2.3± 0.4、low-intens群 INR=1.9±0.3 です。これらの値は、観察期間での平均INR値です。
イベント直前あるいは直後のINR値を使うべきであり、凝固因子の半減期から考えても著者らの平均INR値という概念は理解できません。つまり、観察期間のINRの平均とすることは、イベント発症直後のINRを含めても”希釈”という大きな影響を受けることになります。

以前から抜歯時のワーファリンをどうすべきかという話題がありますが、それは凝固因子やワーファリンの半減期が短いことから登場した問題です。イベントの直前のINRコントロール状況がどうかということが大きな問題です。本論文にある実際のデータでも、出血イベントをおこした6例(その後のYasaka論文2001では9例)のINR値は、全て4以下で驚くほど低値です。
著者らは、凝固因子の半減期を把握しているのだろうか?INRの評価などはエキスパートが実施したと記載していますが、現実の臨床において今回の論文にあるような程度のINRの相違をコンスタントに維持できる医師は皆無と思います。

(3)Mean±SD表示について:INR値=2.3±0.4ということは、3SDとしても、INR=3.5以内に99%が存在しているであろうし、その点からも疑問のあるデータです。
また、観察期間(mean)=658±423日、と記載していますが、このような平均値を使った記載は不適切であり(Mean>2SDの場合に許される)、読者にはなんら適切な情報は提供しておらず、中央値で表示してほしいです。

(4)本研究においては半年に1回の見なおし検討を行っており、この点でも、p-valueは低く設定しないといけないと思います。さらに、出血というイベントはきちんとしたINRモニターで回避できるものであり、試験の中断基準が不明です。(この部分は、海外メンバーも同様の意見です)

以上、多くの問題がある論文にもかかわらず、そのデータが実際の診療ガイドライン作成に利用され、結果としては海外からは、”日本独自の基準”と指摘されています。
GRADEシステムを使った評価でもグレードアップ要因はなく、最終的には”very low” evidenceです。

注:ただし、本来のエビデンスの質や推奨度の決定は、単一研究の成績によるものではなく、あくまで統合したエビデンスを使って判断するものです。