タミフルにより異常行動、神経系有害事象は多いのか？という、論争にもなっている点に関しては非常に難しい。なぜならば、異常行動の定義が、これまでのRCTで報告されている症状と、FDA基準、厚生労働省研究班の基準などが一定していないという点があります。

そこで、今回の比較基準としては、既報のRCTで記載されている症状を主体としました。すなわち、めまい、不眠、興奮、睡眠障害、集中力低下、けいれん、などの中枢神経系副作用とし、頭痛例数のみを除外しました（FDA基準になし）。

厚生労働科学研究費補助金、平成 17 年度分担研究報告書
（インフルエンザに伴う随伴症状の発現状況に関する調査研究）での基準項目とは、当然のことですが、RCTの報告年度も異なっています。

■outcome-3 (nervous system disorders)
● 研究：RCTが10件（インフルエンザ治療研究　3件、予防研究　7件）で、うち3件では症状の詳細な記載がなかった（WV-15670/671/730, WV15799/871, WV15819/812/707, WV-16193）。
● 国内第II相試験、JV16284でも、有害事象としての記載はなかった。
● 周知のごとく、タミフルとの因果関係が不明な異常行動が報告され、警告が薬剤添付文書に記載されている。
研究班の報告では、タミフル使用で12%で、1万人での解析でも　16%（非投与群12%)に見られている。なお、発現時期は、その多くは、１～2日目以内である、と記載されている。
● 国内外のRCT　6件を統合して比較（RevMan５を使用）してみると、ランダム効果モデルで、OR=0.85 (95%CI= 0.5-1.4)で、統計学的な有意差はなかった。図：メタアナリシス参照。

図：メタアナリシス（Revman）

公開バイアスなしの仮定は、棄却されなかった。（Begg, Egger p=0.85)。
図： funnle plot

従って、GRADE エビデンスの質は、reporting biasから、high→moderateとしました。★★★☆　

厚生労働研究班の1万人のデータについては、その疑問点などを別にまとめて検討したいと思いますが、この研究は1万人を（薬剤投与群と非投与群で）長期に観察したというものではなく、前回指摘したように、単なる症例の集積です。全国の主治医が患者を登録したものであり、実際、当院からも14例を登録しましたが、登録内容は、タミフル処方が1-2件、リレンザ（前医）治療が1例、非治療が10例でした。

研究班の症例累積データには第1～２病日間において観察打ち切り例もないし、なぜ比例ハザード比をあえて使用しているのか理解できませんが、投与群と非投与群において、観察イベントが16% vs 12%程度が治療初期に見られるようであり、研究デザインをかえて検討する必要があるのかもしれません。

GRADEを使ったエビデンスの質の判定：
研究デザイン
Evidence Quality