Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: a systematic review and meta-analysis of observational studies.
CMAJ. 2016 Jul 11. pii: cmaj.151276
GRADEの活用が広がっている。
ちなみに、バイアスのリスク（risk of bias）は、criteria from Users’ Guides to the Medical Literature 3eを使っている。エビデンスの確実性はGRADEで、エビデンスプロファイルも記載されており、imprecisionの考え方も参考になります。
GRADEシステムにおいては、観察研究のエビデンスの質をグレードアップする3要因の一つが、「交絡因子（plausible confounder）による過小評価」です。
“antagonistic bias”ともいわれるこのグレードアップ要因の詳細は、GRADE第2版のp93-94を参照しただくとして、友人との情報交換で発生した疑問が以下です。
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[Q] JCEシリーズやGRADEハンドブックには４つの例が記載されていますが、実際の診療ガイドラインにおいて、body of evidenceの質が、交絡因子によるグレードアップとなったものはありますか？ |
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海外のGRADE working groupメンバー（Yngve）に問い合わせた結果が以下です。
[A] We have been teaching those examples for a while but I’m not aware of any examples that have made it into an actual guideline. |
結局、観察研究におけるエビデンスの質評価は、”因果関係・関連性”に関する確実性なんだと思います。”用量反応勾配”や”効果の大きさ”を含めたいくつかのHill基準に相当する項目をGRADEではあてていますが、confoundingに相当する項目が、観察研究における因果関係を検討するHill項目にはありません。
このようなこともあって、実際のSR/CPGにおけるグレードアップ例がないと思いますが、GRADE working groupでは、効果の大きさや容量反応勾配だけではQoE質のグレードアップにつながらないケース（残差交絡）に対応して、この項目を作成したと思います。でも、このconfoundingだけで、エビデンスの質をグレードアップするほどの評価例となると、実際は無いということなのでしょう。
JCEシリーズやGRADEハンドブックには4つの例（うち3例は、GRADE本で紹介）が記載されていますが、ワークショップでの教育としてはこれらの例で十分と思います。GRADE2版に記載していない4つ目の例が以下です。
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例4: 交絡によって効果が高められていると考えられるが、所見は「効果なし」の場合（1段階グレードアップ） |
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MMRワクチン接種と自閉症の関連性を示した初期報告について考えてみよう。MMR接種を受けた小児における自閉症は過剰に報告されていたものと考えられる。しかし、システマティック・レビューではMMRワクチン接種と自閉症の間に一切の関連性が示されなかった。自閉症が報告される可能性が高くなるような交絡が存在していたと考えられるにもかかわらず、結果は否定的であることから、関連性はみとめられない。したがって、エビデンスの質を1段階グレードアップしてもよいだろう。 |
RCTや観察研究（コホート研究、症例対照研究）によって曝露とアウトカムとの関連（association）があることが確かめられたらば、次の問題は、観察された関連がはたして因果関係（causal relationship）がどうかということです。因果関係の推定においてはBradford Hillが提案した9項目が有名ですが、観察研究からのエビデンスの質を評価する際のGRADEアプローチはBradford Hill基準のほとんどを適切に組み込んでいることが発表されています。
因果関係のためのGRADEアプローチとBradford Hill基準（grade_vs_bradford_hill_ma.pdf）
| Bradford Hill基準 | GRADEにおける考慮 |
| 基準1：関連の強さ（Strength of the association） | Strength of association and imprecision in effect estimate |
| 基準2：一貫性（Consistency） | Consistency across studies, ie, across different situations (different researchers) |
| 基準3：時間的関係（Temporality） | Study design, specific study limitations; RCTs fulfil this criterion better than observational studies, properly designed and conducted observational studies |
| 基準4：生物学的用量反応勾配（Biological gradient） | Dose-response gradient |
| 基準5：特異性（Specificity） | Indirectness |
| 基準6：生物学的妥当性（Biological plausibility） | Indirectness |
| 基準7：整合性（Coherence） | Indirectness |
| 基準8：実験（Experiment） | Study design, randomisation, properly designed and conducted observational studies |
| 基準9：類似性（Analogy） | Existing association for critical outcomes will lead to not downgrading the quality, indirectness |
文献
● Bradford Hill A: The Environment and Disease: Association or Causation? Proc R Soc Med. 1965 May; 58(5): 295–300.
● Schunemann HJ, Hill S, Guyatt G, Akl EA, Ahmed F: The GRADE approach and Bradford Hill’s criteria for causation. J Epidemiol Community Health 2011; 65:392-395. doi:10.1136/jech.2010
