Category: ‘COVID-19’

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス-2 (BMJ)

2020年8月11日 Posted by aihara

Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis
BMJ 2020;370:m2980

NMAに関しては、さまざまなエビデンスの提供方法があります。
このレビューでは、ベイジアンNMAを利用し、さらにGRADEシステムにより確実性や効果の大きさを示し、MAGICappのliving guidelineと連動しています。

 
●通常のnetwork plotは付録にありますが、本レビューでは独自のプロットを作成しています。
つまり、標準・通常ケアと比較してどの介入がどれほどbeneficialなのかを提示し、さらに介入部にカーソルを当てることで、相対効果やリスク差、エビデンスの確実性が表示されます。

 
●通常のNMAリーグテーブルは付録にありますが、本レビューでは独自のテーブルを作成しています。
つまり、介入の種類とアウトカムと、ベースラインリスクと絶対リスク、GRADEの確実性評価と、利益と害のバランスの全てを提示しています。

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本BMJ論文には、Gordon H Guyatt、Reem A Mustafa, Per O Vandvik, Romina Brignardello-Petersenなど、多くのGRADEメンバーが参加しています。
今後、このような分かりやすいエビデンスの提示が普及すると思われます。

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス

2020年8月8日 Posted by aihara

前回紹介したliving NMAの MetaInsight:COVID19では、ランキングのためのP-scoreやSUCRA(surface under the cumulative ranking area (SUCRA)が表示されません。

そこで、自分でベイジアンNMA(R/gemtc 0.8-6)を実施して、利益(all-cause mortality)と害(serious adverse event)の2つのアウトカムについて、それぞれの治療介入の効果を比較したクラスターランキングプロット(Stata)が以下です(採用エビデンスは、covid-nma.com, IDSAからのものです)。

 


 

X,Y軸は、2つのアウトカムのNMAによるSUCRA値です。標準・通常ケアの効果を赤線で示しており、各治療介入(19種類)がプロットされています。
オープンサークルはアウトカム報告がないエビデンスです。現在入手出来たエビデンスからは、縦横の赤線で区切られた4分割のうち、右上区画に表示されている治療(緑色フォント)が標準・通常ケアよりも総死亡が少なく、深刻な有害事象が少ないものです。逆に左下区画の薬物(赤色フォント)は害が少ないが利益も少ないという特徴があります。

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Sutton AlexらのMetaInsight結果(プラセボと標準治療を別々にしていたり、異なる容量の介入を多重比較に組み入れており、より細かな比較)とは若干異なりますが、http://aihara.la.coocan.jp/?p=10962で紹介した効果の大きさやCINeMAによるエビデンスの確実性から、強く推奨するという治療はないことは明らかです。

今後登場するエビデンスによってこれらの結果は迅速に変わっていくと考えられます。

 

COVID-19に関するLiving Network Meta-Analysis:MetaInsight

2020年8月7日 Posted by aihara

同じようなことを考える人はいるもので、すでにLinivng NMA(COVID-19)を公開している英国チームがいました。
Alex Sutton教授(University of Leicester, UK)から教えていただきました。

このチームが開発したCOVID-19用の特別バージョンが MetaInsight:COVID19です(開発担当者:Yiqiao Xin)。

基本的な解析ツールの名称は、MetaInsightというウェブツールで、頻度論派NMA(netmeta)とベイジアンNMA(gemtc)の両方で効果推定値を表示できます。
採用しているliving evidenceは、covid-nma.comです。

■All-cause mortality:
(ベイジアンNMA, RR)


 
■Serous adverse events:
(ベイジアンNMA, RR)

 
■Network map

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非常に優れたサイトです。
原著論文にも記載されているように、CINeMAを使ったエビデンスの確実性(GRADE)による感度分析を併用することも有用なのでしょう。

 

BMJ-迅速ガイドライン:重症COVID-19に対しては、レムデシビルを条件付きで推奨

2020年8月1日 Posted by aihara

BMJ Rapid Recommendation: Remdesivir for patients with severe COVID-19

https://app.magicapp.org/#/guideline/4384

 

 

集中治療を必要とする重症COVID-19に対して、レムデシビルを推奨する(弱い推奨)
死亡数 85/1000人減少(信頼区間:30増加~165減少)

以下のコメントも追加されています。

Although the panel made a weak recommendation for Remdesivir, uncertainty regarding any mortality benefit, possible reduction in hospitalization, and the magnitude of any benefit in time to clinical improvement mandate continuing enrolment in RCTs examining remdesivir in comparison to placebo or usual care for patients with severe COVID-19.

昨日のNMAエビデンス(http://aihara.la.coocan.jp/?p=10928)で紹介した内容と同じですね。

要するに、推奨を作成する重大なアウトカムをどのように考えるかというパネルの判断によって、(また、上記のガイドラインにおける採用エビデンスの違いによっても)
効果の大きさや推奨の方向性は異なってきます。

レムデシビルの有効性・・・どんな患者の、どのアウトカム?

2020年7月31日 Posted by aihara

NMAエビデンスのブログ記事を見たFBFから、”レムデシビルはend point 変更で「効果あり」になったのに”というコメントがあったので、あえて本ブログでも説明します。

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Remdesivirが承認された以上、そのように考える人が多いと思います。

でも(現時点での利用可能なエビデンスに従うと)
RemdesivirのCOVID-19に対する効果は、ベースラインリスク、総死亡の判定時期によって全く異なっています。

つまり、COVID-19の軽症~中等症~重症例を一括して、そして総死亡に関して異なる判定時期をまとめて評価し、さらに本来統合解析すべできない指標の組み合わせ統合することは不適切で、そのようにしても、都合のよいデータは得られるかもしれませんが、それは非常に異質性の高いデータで、非一貫性に関して”非常に深刻”なエビデンスとなり、厳格には測定指標に関してもserious RoBとなります。

以下がそのことを示すものです。

つまり、総死亡(14日)のアウトカムに関しては、HRを使って評価し、重症度に限らず有効のようですが(特に軽症/中等症でHRが大きい? HR 0.48 vs 0.71)、総死亡(28日)に関しては、二値変数で評価し、軽症/中等症でのエビデンスのみで(重症例ではその効果は報告なく)、結局のところ”死亡減少効果はないか死亡増加”(RR=1.09)というものです。

なので、COVID-19に関する治療効果を評価する際には、どんな患者重症度で、どの時点のアウトカムを想定しているのかが非常に重要なわけです。
これらを無視して全てを一緒にして当該介入効果を考えることはできないし、そうすべきではないと考えます。

 
なので、異質性のあるエビデンスは統合することはできないですし、統合してはいけないと思います。
GRADE3版にも詳述しています。 (^^)

でも、14日の総死亡減少が重大という評価のもとでは、「レムデシベルは有効で推奨する」と判断するパネルのいることでしょう。

 

トシリズマブ: 重症COVID-19では効果がないようだ

2020年7月31日 Posted by aihara

NMAにおいて、唯一有意差があった前向き観察研究のエビデンスのトシリズマブ・・・・
COVACTA試験(*)において主要評価項目である重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者の臨床状態の改善を達成しなかった (7/29)

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-07-29.htm

(*)COVACTA試験: 重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者を対象にアクテムラを評価する初の二重盲検プラセボ対照無作為化国際共同第III相臨床試験

かくして、非ランダム化研究の効果は覆される・・・・(^^;

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-3:フォレストプロット

2020年7月31日 Posted by aihara

前回のつづきです。
Stataを利用して作成したCOVID-19ネットワークメタアナリシス(総死亡アウトカム)のフォレストプロットが以下です。

効果指標は相対リスクで、点推定値と95%信頼区間(95%予測区間)を表示しました。

 
一見してわかるように、(Tocilizumab以外は)標準治療(通常治療、プラセボ)と比較して統計的有意差がなく、各治療間における差もないです。
ちなみに、このTocilizumabの効果は非ランダム化研究(n=3)の非常に低のエビデンスです。

今後、質の高い研究が増えて、COVID-19の予後を大きく変える治療が登場することを期待しましょう。

もっとも、死亡以外の、臨床的回復や有害作用などを考慮すると、「推奨する」、「推奨しない」というものがあり得ます。
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例:
推奨する方向:インターフェロンβ1a、デキサメサゾン(中等症~重症例)
推奨しない方向:レムデシベル(中等症~重症例)

  
注:入力データの正確性は保証できませんので、各自で確認お願いします。新規エビデンスが登場し、時間的な余裕があれば、本データを更新していきます。

 

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-2:CINeMA

2020年7月30日 Posted by aihara

NMAにおける比較が非常に多いので、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

あらかじめエクセルを使って作成したcsvファイルを作成しておきます(データ様式はlongでもwideでもかまわいません)。
具体的な操作は、同サイトにあるCINeMAマニュアルを参照ください。降圧薬のサンプルファイルEliott2007もあります)

以下が、CINeMAによる評価ステップです。

■データのインポート:

 

■configuration:

Network map(前回のStata出力結果)に相当します。

 

■1.Within study bias (RoB contribution):

複数の研究の場合、寄与率を参考にしたRoBが表示されます。
研究数が25件で、その多くはhgh, moderate concerであることがわかります。
個々の比較におけるRoBは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

■2.Reporting bias:

現バージョンのCINeMAには、研究全体における出版バイアスを自動表示する機能はありません。Stataを使ったファンネルプロットが以下です。(ここでは、All unsuspectedを選択)



 

■3.Indirectness:

25件中、high~moderate concernのものが17件あります。
個々の比較におけるindirectnessは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■4.Imprecision:

imprecisionの評価においては、臨床的に意味のある効果サイズを指定することができます(ここでは、死亡のオッズ比 0.8を設定)。

個々の比較のNMA効果推定値が95%信頼区間と95%予測区間とともに表示されます。不精確さに関しても、Major concern, Some concern, No concernの3段階で個別に評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■5.Heterogenity:

研究間の異質性(非一貫性)を、RoB、Indirectness, Imprecisionと同じように、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できます。

 

■6.Incoherence:

直接比較と間接比較に関する非整合性評価です。比較に関して、直接エビデンスのみのものや、間接エビデンス、あるいはNMAエビデンスが表示されます。global incosistencyも表示されます。

 

■Confidence rating (GRADE)

各比較に関するGRADEによるエビデンスの確実性の等級を4段階(High, Moderate, Low, Very low)のいずれかで評価します(自動表示ではなく、自身で評価)。

 

■League table:

最初のタブの「Configuration」の最下段には、”Downloag League table”ボタンがあり、クリックすると、エクセル(csv形式で)ダウンロードされます。
また、各評価ステップの結果も、エキスポート(csv形式)できますが、単体では白黒なので判定しにくいです。

 
以上、interval plot, ranking, cluster ranking plot,などの機能はまだできていないようです。
次回、Stataを使ってinterval plotを作成してみます。
それにしても、Very low certaintyのエビデンスが多いです。

今回使用したデータは、こちら→CiNEMA _all-cause mortality_0729

 

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-1:Living Network Meta-Analysis

2020年7月29日 Posted by aihara

COVID-19治療についてはさまざまな薬物がPrePrint Journalなどで次々と報告されています。それらの多くのエビデンスは、バイアスのリスクや非直接性、あるいは不精確なものですが、最新のエビデンス発表とともに、迅速に、Living SRあるいはLiving recommendationsにおいて組み入れられています。

例:
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●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19(“MAGICapp”)
●Living evidence Repository for COVID-19(“Epistamonikos”
●Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19(“IDSA”)
●Living mapping and living systematic review of Covid-19 studies(“covid-nma.com”)
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でもって、質の高いエビデンスがない現時点で、結局のところ、なにが効果的なのか(死亡減少や臨床的回復、WHOのCOS改善、有害作用など)という疑問が出てきます。

そこで、上記のLiving SR/guidelinesにおいて取り上げられているエビデンスを使って、ネットワークメタアナリシス(NMA)で効果を比較し、NMAエビデンスの確実性をGRADE評価してみたいと思います。NMAエビデンスの確実性は、Salantiらの手法に従い、Stata16および、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

Salantiらの手法は、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版に解説し、オンライン資料もあります。

■目的:COVID-19患者における治療(対 総死亡)を比較する(Living NMA @7/29)

P:COVID-19患者(主に中等症~重症)
I:以下の17種類の治療
C: Network comparison
O:All-cause mortallity (7-28d)

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■Network mapが以下です(Stata 16)


 

次は、各比較に関して、NMA効果推定値とともに、NMAエビデンスのバイアスのリスク(RoB)、非直接性、不精確さ、非一貫性、非整合性などを評価してみます。
現状のCINeMAではフォレストプロットやファンネルプロットを表示できないのでStataを併用します。

注:
1.Living NMAなので、現在の効果推定値やエビデンスの確実性は今後変更される確率が高いです。
2.この解析における限界は、ベースラインリスクや死亡アウトカムの評価時期が不均一であること、標準治療が全く同一ではないことなどがあります。

 

COVID-19に対するデキザメサゾン:軽症例には推奨せず

2020年7月27日 Posted by aihara

入手エビデンス(Horby P, 2020 MedRiv)におけるデキサメサゾンの効果は感染症の重症度によって異なっており、注意が必要です。

Horby P, Lim WS, Emberson J et al : Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19: preliminary report. medRxiv 2020; 2020.06.22.20137273- Journal Website
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P:COVID-19入院患者
I:デキサメサゾン 6mg/日(静注または経口)、10日間
C:デキサメサゾンなし
O:総死亡(28d)
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論文に記載されているアウトカム(all-cause mortality, w8d)に関して、重症度別にバイアスのリスク、サブグループ効果、エビデンスの確実性を含めて評価すると以下です。


■サブグループにおける、総死亡に関するデキサメサゾンの効果

全体としては、異質性が81%


■エビデンスのバイアスのリスク(Cochrane RoB2.0)

酸素療法を必要とする患者に関しては、Low RoB


■推奨の強さ(SoR)とエビデンスの確実性(CoE):GRADE

●酸素療法を受けている重症例:デキサメサゾンを推奨(SoR=weak、CoE=Moderate:GRADE 2B)

●酸素療法を必要とする低酸素血症がない軽症例:デキサメサゾンを推奨しない(SoR=Weak、CoE=Low: GRADE 2C)

注:(2つのグループをまとめると)重症例における効果の大きさは、44~120/1000人の死亡減少です(95%CI: 17~174/1000)。