Category: ‘COVID-19’

MAGICapp: COVID-19

2020年7月11日 Posted by aihara

EBMの原則に従って、エビデンスの確実性のGRADE評価と、価値観と意向を考慮したevidence to decisionフレームワークを利用して推奨を作成しているのが、MAGICappです。

 

Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19では、MAGICappを使用して、COVID-19に関する49件の推奨事項、39件のCQが発表されています。(7/9時点)

 

MAGIC Evidence Ecosystem Foundationでは、
抗ウイルス薬に関する推奨は、Weak recommendation againstです。
ステロイドは、ARDSを伴う場合は、weak recommendationで、ARDSを伴わない場合はWeak recommendation againstです。



 

危機的状況におけるエビデンスに基づく医療

2020年7月11日 Posted by aihara

Evidence-based medicine in times of crisis
GRADE/EBM working groupの、Benjamin DjulbegovicとGordon GuyattがCOVID-19に対するEBM、GRADE適用の重要性について発表しています。
(Journal of Clinical Epidemiology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.07.002.)

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一般に、有効性に関する質の高いエビデンスに基づいて介入を実行すると正味の利益が得られるが、非常に低い質の介入を採用すると正味の害のリスクが高くなる。したがって、一般に、非常に質の低いエビデンスしか存在しない場合は介入を実施しないことを指示する。

EBMとGRADEの原則を適用しないと、2つの誤りが発生する。(1)エビデンスの確実性に関する誤った推論、(2)不確実な望ましい帰結と望ましくない帰結のバランスをとる際の価値観と意向の不適切な適用である。何百万人もの人々に影響を与える健康危機の状況においては、EBMとGRADEを適切に適用することはかつてないほど重要である。
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アビガン効果を検証するためには

2020年7月8日 Posted by aihara

アビガンがCOVID-19に効果があり、なおかつ安全性を証明したいならば、症例数が確保できる海外連携国と交渉する必要があります。

つまり、「効果が不明瞭な薬物との併用」ではない効果比較のための研究デザインが必要です。

(重症COVID-19が減少している現状の)国内では、このような比較研究はほぼ無理と思われるので、必然的に海外との共同研究を実施することが迅速なbenefits/harm判定につながります。
(会社[富士フィルム、富山科学]は相当な資金を提供することになりますが、現状の曖昧な手法を選択した順延戦略?は何か他の意図があるとしか思えない)

■アビガンの添付文書:
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[抗インフルエンザウイルス剤」

”本剤の使用に際しては、国が示す当該インフルエンザウイルスへの対策の情報を含め、最新の情報を随時参照し、適切な患者に対して使用すること。
新型又は再興型インフルエンザウイルス感染症に対する本剤の投与経験はない。”

[臨床成績]
●外国人データ:インフルエンザウイルス感染症(A/B)に対するプラセボ対照試験(n=82)で、有意差がなかった。

●国際共同第III相試験(成人):(n=664、日本人=467)では、対オセルタミビル試験で、主要症状罹患期間にlog rank検定で有効性は示されなかった。

●海外第II相試験(成人、対プラセボ):本剤(n=121)ではプラセボ群(n=124)で、主要症状罹患期間に差がなかった。

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つまり、アビガンに関しては、前回紹介した「low CoE」のレベルから1カ月半経過しても、いまだにupdateされない状況が続いています。

 

covid-19の血清学的検査の診断精度に関するメタアナリシス

2020年7月3日 Posted by aihara

Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis
BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2516 (Published 01 July 2020)

(カナダ、ブラジル、米国ボストンの共同研究)

目的:コロナウイルス疾患-2019(covid-19)の血清学的検査の診断精度を決定する。

デザイン:系統的レビューとメタアナリシス

データソース:2020年1月1日から4月30日までのMedline、bioRxiv、medRxiv。5016件の文献が同定され、40件の研究が組み入れられた。バイアスのリスクをQUADAS2で評価し、統合感度と特異度を主要アウトカムとした。

適格基準とデータ分析
適格研究では、ウイルス培養または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応の参照標準と比較したcovid-19血清学的検査の感度または特異性、あるいはその両方が測定された。参加者またはサンプルが5人未満の研究は除外された。バイアスのリスクは、quality assessment of diagnostic accuracy studies 2(QUADAS-2)の質評価を使用して評価された。統合された感度と特異度は、二変量ランダム効果モデルのメタアナリシスを使用して推定された。

アウトカム指標
主要アウトカムは、血清学的試験(酵素免疫測定法(ELISA)、側方流動免疫測定法(LFIA)、または化学発光免疫測定法(CLIA)と免疫グロブリンクラス(IgG、IgM、またはその両方)の方法で層別化された全体的な感度と特異度であった。副次アウトカムは、研究によって定義されたサブグループ内の階層固有の感度と特異性であった。

結果:
5016件の文献が識別され、40件の研究が組み入れられた。
患者選択におけるバイアスのリスクは98%がHigh
バイアスのリスク評価が49件で実施された(評価された各集団と方法に1つ)。患者選択に関するバイアスのリスクは98%が「高」(パフォーマンス、解釈に関しては73%がHighまたはUnclear)。外来患者が含まれた研究はわずか10%(4/40)であった。ポイントオブケア検査を評価した研究は2つだけであった。
検査の各方法について、統合された感度と特異性は、測定された免疫グロブリンクラスと関連していなかった。IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIAの66.0%(49.3%~79.3%)、CLIAの97.8%(46.2%~100%)であった。

すべての分析において、統合された感度は、潜在的なポイントオブケア法であるLFIAの方が低かった。統合された特異度は96.6%から99.7%の範囲であった。特異度の推定に使用されたサンプルのうち、83%(10465/12547)は、流行前に検査された集団からのものであるか、covid-19の疑いなしであった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。
IgGまたはIgMを測定するELISAの統合感度は84.3%(95%信頼区間75.6%~90.9%)、LFIA 66.0%(49.3%~79.3%)、CLIA 97.8%(46.2%~100%)であった。

LFIAの中で、市販キットの統合感度(65.0%、49.0%~78.2%)は非商用検査の感度(88.2%、83.6%~91.3%)よりも低かった。すべての分析で異質性が見られた。感度は、最初の1週間以内(13.4%~50.3%)と比較して、症状の発症後少なくとも6週後(69.9%~98.9%の範囲)で高かった。

結論:
covid-19の血清学的検査の診断精度を評価するより質の高い臨床研究が緊急に必要である。現在、入手可能なエビデンスからは、既存のポイントオブケア血清検査の継続的な使用は支持されない。

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診断検査精度研究に対するエビデンスの質評価としてのGRADE評価は記載がありませんが、Lowまたはvery lowか。

■ELISA IgGの感度と特異度の例

 

ARDSを伴う重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨」

2020年6月18日 Posted by aihara

living guidelineの「MAGICApp」では、
https://app.magicapp.org/#/guideline/4216

●ARDSを伴う重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨:Do it の方向」(間接エビデンス)
●ARDSを伴わない重症COVID-19患者に対しては、「弱い推奨:Don’t do itの方向」(間接エビデンス)

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この推奨に関するステロイドは、メチルプレドニゾロン 40mg/day iv, 10日間です。

COVID-19 McMaster Survival Guide: 1st edition

2020年6月9日 Posted by aihara

McMaster Universityのスタッフによるガイドです。
最新のアップデート内容は、pdfで赤フォントで表示されています。
治療だけではなく、診断や予後なども・・・

例:軽症例のCOVID-19患者の管理:
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治療や予防に関しては、MAGICAppと連動しているのでしょうね。

 

「COVID-19治療の潜在的な害は過小評価されている」:Guyatt

2020年6月8日 Posted by aihara

 
covid-19に関するさまざまな発表について、EBMの大御所、Gordon GuyattのコメントがMcMaster大学のwebサイト「News & Events」(4/30)で紹介されています。

「COVID-19治療の潜在的な害は過小評価されている」

医師、薬剤師、医学研究者、患者パートナーの国際的なチームが、COVID-19患者の治療に関する臨床ガイドラインを作成しました。

このガイドラインは、Canadian Medical Association Journal(CMAJ)で公開されています。

MAGICAppでは、臨床医だけでなく患者にとっても、ユーザーフレンドリーなさまざまな形式で利用できます。
「COVID-19の健康への悪影響の甚大さを考えると、進行を遅らせ、死亡を回避し、回復を加速するための介入を臨床医と患者が切望するのは無理もない話です」と、本稿の責任著者であり、マクマスター大学(McMaster University)のDepartment of Health Research Methods, Evidence and Impact教授でもあるGordon Guyatt氏は述べる。

「ただ、その思いが強すぎることが、専門家や規制当局、そして著名な政治家が治療に期待される利益を過度に楽観視し、その潜在的な害を過小評価することにつながっているのかもしれません。」

医師および患者向けのこのガイドラインは、2020年4月25日時点で入手可能な最新のエビデンスに基づいており、COVID-19の重症および非重症患者を対象とした治療について検討している。エビデンスの質を総合的に評価してみたところ、治療の利益を支持するエビデンスの質は「低(Low)」または「非常に低(Very low)」のものばかりであった。

「その結果、COVID-19患者への一連の薬剤の使用に対しガイドラインパネルが示した推奨のほとんどが、弱い推奨または条件的推奨でした」とGuyattは言う。

質が「非常に低」と評価される2つの研究により、ヒドロキシクロロキンが人工呼吸器装着と死亡のリスクを高める可能性があることが指摘されていることに著者らは注意を促している。

•重症のCOVID-19で急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を伴う患者にコルチコステロイドの使用を支持する弱い推奨
•COVID-19でARDSのない患者にコルチコステロイドの使用に反対する弱い推奨
•重症のCOVID-19患者に回復期血漿の使用に反対する弱い推奨
•重症および非重症のCOVID-19患者の治療のために現在検討中のいくつかの抗ウイルス薬の使用に反対する弱い推奨。

「このガイドラインでは、医療資源の浪費を減らす意味でも、エビデンスの質が「非常に低」と評価される介入の使用は控えるよう推奨すべきです。しかし、われわれが現時点ではその利益に関する確固たるエビデンスをみつけることができなかった薬物の使用を支持するような誤解を招く意見があることが、このガイドラインの実行を阻む大きな障壁となっています」と著者らは結論付ける。

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この内容は、4/30の時点ですが、その後のエビデンスのアップデート(6/4)では、前回紹介したように、Remdesivirが「Weak recommendation」となっています。
https://app.magicapp.org/#/guideline/4249

注:MAGICパネルの価値観や意向に関する判断:
First, when modest harms were present and there was low-quality evidence of a small but important difference in an outcome important to patients (e.g., mortality), most patients would choose to receive an intervention. That is, most patients would place a higher value on an uncertain, small but important benefit than in avoiding modest harms.
Second, when low-quality evidence suggests little or no benefit, or when only very low-quality evidence exists and effects are therefore very uncertain, most patients would decline the intervention.

 

Remdesivirが「条件付き推奨」にアップデート:/6/4

2020年6月5日 Posted by aihara

Living guidelineサイト(https://covid19evidence.net.au/)によると、Remdesivirに関する推奨が、6/4にアップデートされました。

これまでは、
1件のRCT(early stopping)によるエビデンスで、その確実性は「Very low」で、「強い推奨反対」でした。

今回の更新では、
5/22のACTT-1試験(n=1063)を追加したところ、エビデンスの確実性は「Low」で、「条件付きの推奨」となりました。
Remdesivir治療期間は、10日間です。

これまでの更新による変更内容の概略が以下です。

 

 
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1週間前までは「強い推奨反対」だった推奨が、「条件付きの推奨」と方向性が逆になりました。
まさに、“Living Recommendation”です。

***リビングガイドラインとは・・・・ こちら

***リビングシステマティックレビューとは・・・こちら

さらに、(上記にはまだ反映されていませんが)
今回、SIMPLE試験の結果で、Remdesivir 5日間治療の有効性が発表されました。
https://www.carenet.com/news/general/carenet/50181

 
*SIMPLE試験
SIMPLE試験はレムデシビルを検討する2件の無作為化非盲検多施設共同第III相試験。米国、中国、フランス、ドイツ、イタリア、日本をはじめ180ヵ国の医療機関で実施された。1件目の試験は、重度のCOVID-19症状を呈する入院患者を対象に、レムデシビル5日間投与と10日間投与の安全性および有効性を評価。2件目の試験では、COVID-19症状を呈する中等症の入院患者を対象に、標準治療に加えてレムデシビルを5日間または10日間投与する群の安全性および有効性について、標準治療単独群と比較して評価したものである。

 

COVID-19におけるサージカルマスクの効果は、OR 0.15

2020年6月5日 Posted by aihara

https://guidelines.gradepro.org/profile/nOTqhwE_ICk
Should medical or surgical masks vs. no masks be used for people possibly exposed to patients infected or suspected to be infected with COVID-19?
Holger Schünemann, Derek Chu, Elie Akl

10件の観察研究からのエビデンスでは、感染予防効果=OR 0.15 (0.07-0.34)、
143 fewer/1000 (107 fewer -159 fewer)である。

GRADEの等級アップドメインの一つ「効果が大きい」により、エビデンスの確実性は「低」から「中」にグレードアップしない。
理由は深刻ではないものの some RoBがあるから。

超密の感染はリスク場所(50%が感染)でも、介入の絶対効果としては、370 fewer/1000 (246-435)!

サブ解析では・・・・
In a subgroup analysis comparing N95 Masks with surgical or similar masks (e.g. 12 or 16 layer cotton), the association was more pronounced in the N95 group (OR 0.04, 95% CI 0.00 – 0.030) compared to the other masks (OR 0.33, 95% CI 0.17 – 0.61); p for interaction 0.095.

最終的には、条件付き推奨/低のエビデンス(GRADE 2C)

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このサブ解析結果からは、アベノマスク(ガーゼ5層?)には効果がないかもしれない

COVID-19におけるソーシャルディスタンス(最低1m以上)はオッズ比 0.18

2020年6月5日 Posted by aihara

GRADE Working Group(Holger Schünemann, Derek Chu, Elie Akl)のGRADEpro GDTにおける推奨の紹介です (Tentative recommendation for demo purposes only)。
https://guidelines.gradepro.org/profile/Kkb3MK4eM7Q

COVID-19におけるソーシャルディスタンス(最低1m以上)による感染予防効果は、観察研究によるエビデンスで、OR 0.18(0.09-0.38)。
GRADEの等級アップドメインの一つ「効果が大きい」により、エビデンスの確実性は「低」から「中」にグレードアップ。

超密のハイリスク状況(50%が感染)でも、介入の絶対効果としては、・・・・
347 fewer/1000 (225 fewer~417 fewer)!

データからは、より近距離から2m以上までの「用量反応勾配」という第2の等級アップドメインも該当し、メタ回帰分析でも示唆されているが、「大きな効果」と合わせて、2段階グレードアップ(「高」のエビデンス)することはしない。

最終的には、強い推奨/中のエビデンス(GRADE 1B)

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中国からの試験に基づいているようです。