ランダム化試験において、比較対照がプラセボと標準治療なのかで治療介入効果は異なるのだろうかをCOVID-19で調べてみると、その効果（絶対効果、相対効果）は、統計的有意とは言えないもののやや異なるようです。
なので、ある介入効果に関する推奨を作成する上では、比較対照がプラセボ治療なのか標準治療なのかにも注意する必要があるように思います。
少なくともCOVID治療に関するRCTのメタ解析にあたっては採用されている比較対照にも注意が必要かもしれません。
Category: ‘COVID-19’
COVID living network meta-analysisにおける比較対照
COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations 改訂第2.2版
日本版敗血症診療ガイドライン2020特別委員会 COVID-19対策タスクフォースより （2020/11/26）
日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編
COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations 改訂第2.2版
https://www.jaam.jp/info/2020/info-20201126.html
●本診療ガイドラインは初版を2020年9月9日、第2版を2020年10月14日に公開しており、今回は改訂第2.2版になります。
●第2.2版はCQ2（レムデシビル）のみを最新のエビデンスに基づく推奨に変更したマイナーアップデート版となります。
オーストラリアのCOVID-19Living Guidelinesのパネル構造と作業フロー
Weekly updates of national living evidence-based guidelines: Methods for the Australian Living Guidelines for Care of People with COVID-19
https://www.jclinepi.com/action/showPdf?pii=S0895-4356%2820%2931174-4
毎週更新されるCOVID-19リビングガイドライン(Australian Living Guidelines)に関するJCE論文です。
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●パネルの構成：
Consumer panelを含めて８つのパネルでできています。
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●1週間の作業フロー
Consumer panelには、健康消費者団体、消費者パネルを共同招集し、パネルは8～10人で構成されています。
Guidelines Leadership Group（GLG）に次のことをアドバイスする役割があります。
•新しい臨床上の疑問と優先度の高いトピック
•さまざまなアウトカムの相対的重要性
•ガイドラインの推奨事項に関するフィードバック
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これらの作業を毎週とはすごい努力です・・・
AIによるCOVID-19 感染予測（将来28日間）
AIによるCOVID-19 感染予測（将来28日間）
（googleが11月17日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染予測（日本版）を公開）
監修した慶応大学グループ（慶應義塾大学 医療政策・管理学教室 教授 宮田裕章氏および研究室）の発表では、以下のように、精度が高いことを確認できたということです。
https://jp.techcrunch.com/2020/11/17/google-cloud-japan-covid-19-forecasts/
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予測モデルの精度検証では、特定の日付までのデータでトレーニングを行った後、その先28日間の予測データを出力させ、実測値と予測値を比較した。例えば10月1日までのデータでトレーニングを行った場合は、10月2日から30日までの予測値を出力させ、そのデータを同期間の実測値と比較している。検証の結果、一般的な疫学的コンパートメント モデルや検証用の米国データで十分な精度を示した簡易版モデルと比較して、この予測モデルの精度が優れていることを確認した。さらに28日間の予測以外の各種指標についても米国向けモデルと変わらない精度であることを確認した。
95%予測区間は確かに狭い・・・
オリジナルの英語版の論文では、ベイズアプローチに基づいておらずパラメータの事後確率を推定していないということを限界の一つとして述べています。
将来的にはベイジアンアプローチも考慮することも残しているとも。
MAGICappによる国内COVID-19 リビングガイドライン公開！
COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations
ついに、国内でも完成！！
https://app.magicapp.org/#/guideline/LGmzxE
MAGICappを利用した最初の国内診療ガイドラインです。
このMAGICappでは、decision aidsとしてのCates Plotも表示できます。
COVID抗原迅速定性検査の精度の比較
コロナ抗原検査（定性検査）にはさまざまな種類のものがあります。
いくつかの代表的検査キットの精度を比較したものが以下です。
PCR検査をスタンダード検査として比較した感度、特異度。的中率、陽性率、などです。
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データはキットの添付文書に記載されているものを利用していますので、検査数から会社名を知ることが可能です。
感染力はCOVID-19発症の2～3日前から高い
あえて、2020年４月30日の日経メディカルの記事を紹介します。
https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/report/t344/202004/565314.html
感染力はCOVID-19発症の2～3日前から高い
発症後は1週間程度でPCR陽性でも感染力は低下する
中国広州医科大学のXi He氏：Nature Medicine誌電子版報告（2020年4月15日）
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■背景と方法
著者らは、世代時間（発端患者の発症から2次感染者の発症までの時間）と潜伏期間（感染してから発症するまでの期間）に注目した。世代時間が潜伏期間に対して短ければ、患者が症状を発症する前の段階で、2次感染が多く発生している可能性がある。その場合には、発症時点から患者の隔離と接触者追跡を開始し、発症者はマスクを着用するといった封じ込め策の有効性は、期待を下回ることになる。
著者らはまず、感染性のプロファイルを推定するために、中国広州市第八人民院に入院した94人のCOVID-19確定例（年齢の中央値は47歳、50％が男性、2％が無症状で、32％が軽症、66％が中等症で、重症者はなし）のPCR検査の結果を分析した。それらの患者は、発症時点から32日後までの期間に計414回、喉頭スワブを提供していた。PCR検査で検出されたウイルス量は、発症後すぐが最も高く、そこからおおよそ21日後にかけて徐々に低下していた。性別、年齢、重症度は、ウイルス量の推移に影響を及ぼしていなかった。
中国とそれ以外のアジアの国（日本も含む）で公表されていた、発端患者とそれら由来の2次感染者を組み合わせた77ペア（うち10ペアは日本の患者）のデータを分析し、世代時間と潜伏期間の関係を検討した。
■結果：
世代時間の平均は5.8日（95％信頼区間4.8-6.8日）、中央値は5.2日（4.1-6.4日）だった。
公表されている別の研究で、潜伏期間の平均は5.2日と報告されていたことから、感染性は発症の2.3日前（0.8-3.0日）から現れ、発症前0.7日（-0.2から2.0日）時点で最も高くなると推定された。
これらの情報を元に予測すると、2次感染者の44％（25-69％）が発症前の発端患者から感染していたと考えられた。また、発端患者からの感染のリスクは、発症から7日以内に急速に低下していた。
武漢市の患者を対象とする研究は、PCR検査では中央値20日間（最長37日間）陽性判定が持続したと報告しているが、感染力を持つウイルスが存在するかどうかを検討した別の研究結果では、発症から8日後には、排出されるウイルスの感染性が顕著に低下することを報告している。
著者らは、R0が2.5で、感染の30％超が発端患者の発症前に起きていると仮定すれば、発症後の接触者の90％超を追跡できたとしても、接触者追跡と隔離のみでは感染の制御に成功しないと推定した。
これらの結果から著者らは、発症時点の決定は患者の記憶に頼っているなど研究結果には限界があるものの、
アウトブレイク対策を効果的に進めるためには、発端患者が発症する2～3日前からの接触者を同定し、追跡に加える必要があると結論している。
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今回この古い記事を紹介する意図は以下です。
・感染拡大地区の医療関係者は、可能な限り世代期間と潜伏期間に関する情報を入手する必要があります。
・新規のコロナ感染が発症した時点で、保健所から県への連絡時には（これらの情報に関しては）「調査中」として提示されるものの、その後に判明した調査結果は更新開示されず、最終的な感染者に関する情報を（医療関係者は）推定できない。
・従って、少なくとも、県のコロナ感染対策室は医療関係者に、これらの情報を提供すべきと思います。
COVID-19（重症度別）の薬物治療：予測区間を使って・・
日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値（Net Effect Estimate）の考え方を説明しました。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165
(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.）
では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果（Net effect）をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。
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●COVID-19重症度：軽症、中等症、重症の3段階（J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations）
●介入（採用薬物治療A）：Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone（対軽症例は除外）、Tocilizumab、 ●比較対照：標準治療またはプラセボ ●アウトカム：全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate |
■結果
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1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。
2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。
3．一方、中等症例においては、３種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間（CI）からは不精確さはないものの、95%予測区間（PrI）は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる（I2値も60%）。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン（-2）となる。
４．重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model（parametric bootstrap）で調べるとPrIはｰ0.64～0.94であり、等級ダウン（-2）となる。
5．全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05～0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI（0～0.17）から異質性もなく、等級ダウンなし。
（以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03～0.24）
*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702
■結論
COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。
■parametric bootstrap approach
COVID核酸増幅検査（NAAT)の感度
SARS-CoV-2の核酸増幅検査（NAAT、RT-PCRなど）について、UpToDateで記載されている特徴が以下です。
●NAAT陽性結果の場合:一般的にCOVID-19の診断が確認されます。追加の診断テストは必要ありません。
（入院患者に対する他の検査などは、ここでは割愛）
●NAAT陰性結果の場合：多くの人にとって、NAATの陰性結果は1つで、COVID-19の診断を除外するのに十分です。ただし、上気道検体からの偽陰性NAAT検査（RT-PCRなど）は十分に文書化されています。
最初の検査が陰性であるが、COVID-19の疑いが残っており（たとえば、明らかな代替原因のない示唆的な症状）、感染の存在を確認することが管理または感染管理にとって重要である場合は、検査を繰り返すことをお勧めします。繰り返しテストするための最適なタイミングは不明です。通常、最初のテストの24〜48時間後に実行されます。
●NAATの精度（Accuracy)：SARS-CoV-2NAATの精度や的中度は体系的に評価されていません。
偽陽性の結果はまれです。報告された偽陰性率は5〜40％の範囲でしたが、比較のための完全な参照基準がないこともあり、これらの推定値は限られています(*)。
一例として、発熱または急性呼吸器症状で中国に入院し、最終的にSARS-CoV-2 RT-PCR検査（主に喉の綿棒）が陽性であった51人の患者の研究では、15人の患者（29％）が初期検査は陰性であり、連続検査によってのみ診断されています。
試験の感度は、得られた検体の種類と質、試験時の病気の期間、および特定のアッセイに依存する可能性があります。
*：JAMA総説（Wiersinga_2020）では、偽陰性率は20～67%
●NAATと抗体検査と抗原定性検査との比較が以下です（UpToDate Oct 16/2020）。
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PCR検査結果を過信してはいけない。
COVID抗原迅速定性検査は発症５日以内が原則
COVID抗原検査は迅速検査として、定性あるいは定量検査があります。
一般の医療機関の多くは定性抗原検査を実施していますが、国内ではいくつかの検査キットが承認されています。
国内の抗原迅速定性検査とPCR検査との一致率を比較すると（発症から２～９日までの検体を使用）以下のようなものです。検体：鼻咽頭ぬぐい液
| 抗原検査 | 陽性一致率(*) | 陰性一致率 |
| A社抗原検査 | 87.1% | 100% |
| B社抗原検査 | 83.3% | 100% |
| C社抗原検査 | 76.2% | 100% |
*陽性一致率（PCR検査と比較した場合の感度）は各社ほぼ似たようなもので、陰性一致率も100%です。
■では、抗原検査を発症日から時系列的にその陽性一致率（感度）を比較するとどうでしょうか？
ある会社の抗原検査キットについて、発症日からの経時的な陽性一致率を調査した結果が以下です。
（国内A社未発表データ、personal communication）。
つまり、5日以内は100%の陽性一致率（感度）ですが、6日以降からは80%（minimum sensitivity）に減少後しその後漸減、８～９日以降では3人に一人が偽陰性となります。
ちなみに、厚労省の抗原迅速定性検査指針は、症状発症から２～９日以内の検査推奨です。
https://www.mhlw.go.jp/content/000640554.pdf
厚労省の「２～９日間」という根拠は、いずれも１～３個の施設による非常に少ないサンプルサイズのエビデンスでした。
また、第1日目が推奨範囲から除外されている理由は検査実施がないためのようです。
ウイルス量が>1600～>400/検体の推移とか、検査日を9~10日以内など、全てがpost hoc解析です。つまり事前設定の仮説による検定でもなければ、さらにはサンプルサイズの設定もないものです。・・・ これは質の高いエビデンスとは言えません（GRADE原則）。
■UpToDate以下のように記載されています
（updated Oct 16, 2020）
| WHOは、NAAT（Nucleic acid amplification testing）が利用できない状況、またはNAATのTAT（turnaround time/報告までの時間）が長すぎて臨床的に有用でない状況では、最小感度と特異度がそれぞれ80％以上と97％以上の抗原検査をSARS-CoV-2診断に使用できると述べている。このような場合、症状の最初の5〜7日以内に検査を実施する必要がある。 |
以上から結論として、・・・・
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”コロナ抗原迅速定性検査”（鼻咽頭ぬぐい液）は、5日以内を原則すべきと考えます。
