日本救急医学会・日本集中治療医学会の診療ガイドライン「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」を例にとって、日本赤十字社和歌山医療センターの久保健児先生が、GRADEシステムに準拠した診療ガイドラインの読み方について分かりやすく丁寧な解説をしています。
臨床医のための診療ガイドライン
「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」の読み方
日本赤十字社和歌山医療センター
感染症内科部・救急科部／臨床研究センター
久保 健児
パート1
http://www.theidaten.jp/wp/20210410-1/
エビデンスから推奨へのプロセスに関するEvidence-to-Decision(EtD)フレームワークには、利益と害のバランスやエビデンスの確実性以外に、コスト、費用対効果、公平性、許容可能性、実行可能性がありますが、ここでは、正味の効果推定値とその確実性に基づいて推奨を考えてみます。
●正味の効果の確実性を推奨の強さに関係づける
正味の効果推定値の確実性は、(1)非常に低い確実性（very low certainty）、一部のパネルは、(2)CIの広さから確実性を評価することは無意味であると判断する可能性があるという結論でした（step4,5）。
●EtDフレームワークを完成させる
これまでのステップにおける判断から、パネルの決断は以下の可能性があります。
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1. 点推定値は害の閾値を超えており、信頼区間は大きな利益と大きな害の閾値をまたいでいる。エビデンスの確実性は非常に低いものの、「Do no net harm」という原則から、「切除可能な口腔癌伸展例における術前化学療法（放射線療法併用）は推奨しない（GRADE 1D）」
2. 点推定値は小さな害の閾値に近いものの、推奨の方向性を決めることはできず、エビデンスの確実性を評価することはできないため、推奨は作成しない（no recommendation）
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相対的重要性の範囲にわたる正味の効果の確実性を判断するために、「感度分析」を実施します。
つまり、感度分析の目的は、相対的重要性の妥当的な範囲全体にわたって正味の効果の確実性が変わらないかどうかを判断することです。
アウトカムの重要性の感度分析では、どのアウトカムが正味の効果の可能性に重大であるかを再評価する必要となる場合もあります。
●ステップ6：アウトカムに対する相対的重要性の範囲を検討する
シナリオのアウトカムをすべて同じ程度に重要視するならば（＝すべて１）、正味の効果推定値は-38 (-185 ～ ＋109)であり、その確実性は変わりません。
また、SAEアウトカムの重要性を全原因死亡の0.3倍とした場合でも、推定値は0.5 (-187 ～ ＋188)であり、その確実性は変わりません。
つまり、「very low certainty」のままです。
***次は、最終の、「正味の効果確実性を推奨の強さへ関係づけする」（EtD）です。
シナリオでは、ステップ１において、併合される重大アウトカムを４つ決定しました。
各アウトカムに関するエビデンスとその確実性を要約したものが以下です。
| アウトカム | 患者1000人あたりの絶対効果推定値(95%CI) | 効果推定値の確実性(*) |
| 全原因死亡 | -12 (-107 ～ +93) | Low (RoB, indirectness) |
| 局所再発 | -17 (-109 ～ +98) | Low (RoB, indirectness) |
| 遠隔転移 | -9 (-35 ～ +28) | Low (RoB, indirectness) |
| 重篤有害事象 | +59.5 (+1.4 ～ +700) | Low (RoB, indirectness) |
*: エビデンスの確実性について不精確さのための評価（等級ダウン）はしない。
注１．オリジナルのエビデンスプロファイル：evidence_profile_0501.pdf
注２．重篤有害事象アウトカムのフォレストプロット：forest_plot_SAE.jpg
●ステップ２：各アウトカムの相対的重要性の決定
完全コンテキスト化アプローチ（Alper）の第2ステップは、各アウトカムの相対的重要性を決定することです。
（Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, et al. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. doi:10.1136/bmjopen-2018-027445）
切除可能な口腔がん患者の術前化学療法による全原因死亡を参照単位（＝１）として、他の３つのアウトカムの重要性を決定します（ここでは、アウトカムの重要性の質的９ポイント評価のスコアは関係ないです）。
相対的重要性は以前は「価値観や選好（values and preferences）」と呼ばれていたものですが、例えば決断分析の効用値のように、不効用値（disutility = [1- utility]）を使って、相対的重要性に変換できます。
相対的重要性や不効用値に関する詳細は、原著あるいは、GRADE3版の2.4-2.1(p146)を参照ください。
（当然ながら、GRADE3版で解説している完全コンテキスト化アプローチは、今回説明している手法とは異なっています。Hultcrantz M, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. JCE 2017）
相対的重要性は、単一の変換係数（例、0.7）というよりは、”ある範囲”というのが現実的ですが、この点は後のステップ６で感度分析することになります。
いずれにしても、このステップ２（各アウトカムの相対的重要性の決定）では利害関係者の意見を反映させる必要があります。
全原因死亡が参照単位とみなされ、例えば、患者が局所再発と遠隔転移の重要性を全原因死亡の0.5倍、重篤有害事象を0.7倍重要視するという仮定から始めてみます。
***つづき（step3）
パネルがピックアップしたアウトカムは8個ですが、診療ガイドラインに必要なアウトカムの選択（完全コンテキスト化アプローチ）には３つの原則があります。
●ステップ１：シナリオにおける併合アウトカムの決定
| # | アウトカム | 重要性（1-9） | 独立性 | アウトカムの採用 |
| 1 | 全原因死亡（OS） | critical (9) | 独立している | 採用 |
| 2 | 口腔癌そのものによる死亡 | critical (8) | 独立していない | 採用しない |
| 3 | 局所再発 | critical (8) | 独立している | 採用 |
| 4 | 遠隔転移 | critical (8) | 独立している | 採用 |
| 5 | 発熱性好中球減少 (*) | important(4) | 独立していない | 採用せず |
| 6 | QOL (¶) | important (6) | 独立していない | 採用せず |
| 7 | 重篤有害事象（Grade 3以上）(†) | critical (8) | 独立している | 採用 |
| 8 | 口腔機能 | important (6) | 独立していない | 採用せず |
*:好中球減少による発熱は重篤有害事象と重複する可能性が高い。
¶:他のアウトカムと重複する可能性が高い。また、反応が異なる個々の患者への影響を考慮すると、連続スコアの平均を使用すると誤解を招く可能性がある。
†:重篤有害事象（SAE）の定義は、非血液毒性のGrade（3-5）である。重篤有害事象に関しては、勝俣範之先生にも教えていただきました。最近では、QOLや、患者自身が判定するPRO CTCAEもあるということです。
以上から最終的に、利害関係者を含めたパネルは併合するアウトカムとして、全原因死亡、局所再発、遠隔転移、重篤有害事象と決定したというシナリオとします。
これが、完全コンテキスト化アプローチの第一ステップです。
***つづき（step2）
歯科口腔癌診療ガイドライングループのメンバーからGRADEの「完全コンテキスト化アプローチ」を解説してほしいという依頼がありましたので、口腔がん診療ガイドライン2019の例（一部のデータは仮想）を使って、推奨作成までのプロセスを解説したいと思います。
CQ:切除可能で外科治療を予定している患者に対して術前療法を行なうべきか？
P:切除可能な口腔がん患者
I:術前化学療法あり
C:術前化学療法なし
O：（術後アウトカムとして）：
本CQに関して、アウトカムを設定することになります。
***つづき
ランダム化試験において、比較対照がプラセボと標準治療なのかで治療介入効果は異なるのだろうかをCOVID-19で調べてみると、その効果（絶対効果、相対効果）は、統計的有意とは言えないもののやや異なるようです。
なので、ある介入効果に関する推奨を作成する上では、比較対照がプラセボ治療なのか標準治療なのかにも注意する必要があるように思います。
少なくともCOVID治療に関するRCTのメタ解析にあたっては採用されている比較対照にも注意が必要かもしれません。
Guidelines rarely used GRADE and applied methods inconsistently: a methodological study of Australian guidelines
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.10.017
論文の内容は以下です。
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豪州では国家保健医療研究評議会が診療ガイドライン作成においてGRADEを使用することを提唱している。
●目的：オーストラリアの診療ガイドライン（2011～2018）についてGRADEが適切に利用されているかを調査した。
●方法：GRADEプロセスをGRADE compliance score（7つの基準とサブ項目：全17項目）で評価し、AGREE-IIのドメイン３（Rigour of development Score：Scaled Domain Score [SDS]）と比較した。
●結果：51の異なる団体からの240件のガイドラインが見つかり、無効リンクのために取得できなかった106件を除いた134件からデータを抽出した。
134件中15件（11%）のみが、GRADE手法に従ったと報告していた。
15件のガイドラインにおけるGRADE compliance scoreは、4件が80%以上であったが、0%から100%までばらついていた（表A）。
GRADE compliance score（中央値59%）とSDS（中央値71%）には正の相関があった（r=0.86, R2=0.75)
GRADE が低いドメインとしては、アウトカムに関する患者にとっての重要性ランキングの不明瞭さ、エビデンスの確実性評価の方法論的情報の欠如などであった。
●結論：
オーストラリアのガイドラインではGRADEの使用が増加しているが、さらなる取り込みと適用のための戦略が必要である。
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注1．GRADE_compliance_score.pdf
注2．この研究はCOVID-19パンデミックの前に開始されたため、その後典型的なガイドライン作成プロセスに大幅な変更が加えられました。例、MAGICapp living guidelines
Weekly updates of national living evidence-based guidelines: Methods for the Australian Living Guidelines for Care of People with COVID-19
https://www.jclinepi.com/action/showPdf?pii=S0895-4356%2820%2931174-4
毎週更新されるCOVID-19リビングガイドライン(Australian Living Guidelines)に関するJCE論文です。
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●パネルの構成：
Consumer panelを含めて８つのパネルでできています。
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●1週間の作業フロー
Consumer panelには、健康消費者団体、消費者パネルを共同招集し、パネルは8～10人で構成されています。
Guidelines Leadership Group（GLG）に次のことをアドバイスする役割があります。
•新しい臨床上の疑問と優先度の高いトピック
•さまざまなアウトカムの相対的重要性
•ガイドラインの推奨事項に関するフィードバック
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これらの作業を毎週とはすごい努力です・・・
AIによるCOVID-19 感染予測（将来28日間）
（googleが11月17日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染予測（日本版）を公開）
監修した慶応大学グループ（慶應義塾大学 医療政策・管理学教室 教授 宮田裕章氏および研究室）の発表では、以下のように、精度が高いことを確認できたということです。
https://jp.techcrunch.com/2020/11/17/google-cloud-japan-covid-19-forecasts/
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予測モデルの精度検証では、特定の日付までのデータでトレーニングを行った後、その先28日間の予測データを出力させ、実測値と予測値を比較した。例えば10月1日までのデータでトレーニングを行った場合は、10月2日から30日までの予測値を出力させ、そのデータを同期間の実測値と比較している。検証の結果、一般的な疫学的コンパートメント モデルや検証用の米国データで十分な精度を示した簡易版モデルと比較して、この予測モデルの精度が優れていることを確認した。さらに28日間の予測以外の各種指標についても米国向けモデルと変わらない精度であることを確認した。
95%予測区間は確かに狭い・・・
オリジナルの英語版の論文では、ベイズアプローチに基づいておらずパラメータの事後確率を推定していないということを限界の一つとして述べています。
将来的にはベイジアンアプローチも考慮することも残しているとも。
