m3配信の動画です。

第1回　2022年8月31日 (水)12:00～
COVID-19薬物療法リビングガイドライン：作成経緯とその特徴
大阪医科薬科大学救急医学教室　山川一馬

https://www.m3.com/clinical/news/1074369

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m3.comでは今回から、「日本版敗血症診療ガイドライン2020」解説動画シリーズの特別編として、「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」の解説を掲載していきます。この2年半の歩みを振り返りながら、COVID-19薬物療法の最新知識をアップデートしてください。
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私もGRADE memberとして参加しました。

JCE は 「GRADE Notes」 と呼ばれる新しいシリーズを導入しました。
Update on the JCE GRADE series and other GRADE article types

これまでのガイダンスシリーズと、コンセプトシリーズに加えた3番目のシリーズです。

●GRADE guidance articles
●GRADE concept articles
●GRADE Notes articles

GRADEガイダンスとコンセプト論文は、論文の草稿作成、GRADE Working Groupでの発表、改訂、 GRADE Working Groupメンバーによる投票というプロセスを経て、GRADE Working Groupで正式に承認されたものです。

一方、新しいGRADE Notesシリーズの論文は、GRADEユーザーにGRADEを使った実践的な問題や経験について議論する場を提供するものです。 これらの論文は、GRADEの実際の適用についての洞察を提供するものであり、GRADEガイダンスやコンセプト論文につながる場合もあれば、そうでない場合もあります。

GRADE Notesシリーズの代表的なものが、エビデンスの確実性の3段階等級ダウンを記載した、以下のものです。

Piggott T, Morgan RL, Cuello-Garcia CA, Santesso N, Mustafa RA, Meerpohl JJ, et al. Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluations (GRADE) notes: extremely serious, GRADE’s terminology for rating down by three levels. J Clin Epidemiol. 2020 Apr;120:116-120.

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GRADE関連論文を読む際には、それぞれの違いを理解しておく必要があります。
 

前回の「GRADE guidelines: 31. Assessing the certainty across a body of evidence for comparative test accuracy」で紹介されている内容を、Stataを使ってメタアナリシスのフォレストプロットを作成し、エビデンスプロファイルをGRADEproで作成したものが以下です。
（原論文では、Rを使用）。

■データ：SeSp_aihara.xlsx（Mustafa 2016 dataset.xlsxを改変）

■Stata（ver.16. コマンド）
## Difference of sensitivity of two tests
.import excel “C:\Users\aihara\Desktop\SeSp_aihara.xlsx”, sheet(“sens”) firstrow
.list
.meta esize tp1 fn1 tp2 fn2, esize(rdiff) studylabel(study)
.meta forestplot, random(reml) columnopts(_esci, supertitle(ΔSENS) title(with 95%CI) format(%6.3f)) insidemarker esrefline nullrefline

＊結果：

■GRADE evidence profile (comparative test accuracy)
Should HPV vs VIA be used to screen for cervical cancer in asymptomatic women.html
 

 

GRADE guidelines: 31. Assessing the certainty across a body of
evidence for comparative test accuracy
https://www.jclinepi.com/…/S0895-4356(21)00117-7/fulltext
診断精度比較研究のエビデンスの確実性における完全コンテキスト化アプローチ

■関連論文が以下です。
Defining ranges for certainty ratings of diagnostic accuracy: A GRADE concept paper
https://www.jclinepi.com/…/S0895-4356(18)31069-2/fulltext

非常に複雑で奥が深いですが、GRADE的には非常に面白いです。
2つの検査の感度と特異度の差と、スクリーニング検査を推奨するための閾値と下流健康アウトカムの価値観～～。。。　　著者のBadaとは、以前QUADAS-Cに関するSurveyで知り合いになりました。
 

日本救急医学会・日本集中治療医学会の診療ガイドライン「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」を例にとって、日本赤十字社和歌山医療センターの久保健児先生が、GRADEシステムに準拠した診療ガイドラインの読み方について分かりやすく丁寧な解説をしています。

臨床医のための診療ガイドライン
　　「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」の読み方

日本赤十字社和歌山医療センター
　　感染症内科部・救急科部／臨床研究センター
　　久保 健児

　　パート1
　　http://www.theidaten.jp/wp/20210410-1/

　　パート２
　　http://www.theidaten.jp/wp/20210410-2/

　　パート３
　　http://www.theidaten.jp/wp/20210410-3/

エビデンスから推奨へのプロセスに関するEvidence-to-Decision(EtD)フレームワークには、利益と害のバランスやエビデンスの確実性以外に、コスト、費用対効果、公平性、許容可能性、実行可能性がありますが、ここでは、正味の効果推定値とその確実性に基づいて推奨を考えてみます。

正味の効果推定値の確実性は、(1)非常に低い確実性（very low certainty）、一部のパネルは、(2)CIの広さから確実性を評価することは無意味であると判断する可能性があるという結論でした（step4,5）。

これまでのステップにおける判断から、パネルの決断は以下の可能性があります。
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1. 点推定値は害の閾値を超えており、信頼区間は大きな利益と大きな害の閾値をまたいでいる。エビデンスの確実性は非常に低いものの、「Do no net harm」という原則から、「切除可能な口腔癌伸展例における術前化学療法（放射線療法併用）は推奨しない（GRADE 1D）」

2. 点推定値は小さな害の閾値に近いものの、推奨の方向性を決めることはできず、エビデンスの確実性を評価することはできないため、推奨は作成しない（no recommendation）
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相対的重要性の範囲にわたる正味の効果の確実性を判断するために、「感度分析」を実施します。
つまり、感度分析の目的は、相対的重要性の妥当的な範囲全体にわたって正味の効果の確実性が変わらないかどうかを判断することです。
アウトカムの重要性の感度分析では、どのアウトカムが正味の効果の可能性に重大であるかを再評価する必要となる場合もあります。

シナリオのアウトカムをすべて同じ程度に重要視するならば（＝すべて１）、正味の効果推定値は-38 (-185 ～ ＋109)であり、その確実性は変わりません。
また、SAEアウトカムの重要性を全原因死亡の0.3倍とした場合でも、推定値は0.5 (-187 ～ ＋188)であり、その確実性は変わりません。
つまり、「very low certainty」のままです。

 
***次は、最終の、「正味の効果確実性を推奨の強さへ関係づけする」（EtD）です。

 

シナリオでは、ステップ１において、併合される重大アウトカムを４つ決定しました。
各アウトカムに関するエビデンスとその確実性を要約したものが以下です。

完全コンテキスト化アプローチ（Alper）の第2ステップは、各アウトカムの相対的重要性を決定することです。
（Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, et al. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. doi:10.1136/bmjopen-2018-027445）

切除可能な口腔がん患者の術前化学療法による全原因死亡を参照単位（＝１）として、他の３つのアウトカムの重要性を決定します（ここでは、アウトカムの重要性の質的９ポイント評価のスコアは関係ないです）。
相対的重要性は以前は「価値観や選好（values and preferences）」と呼ばれていたものですが、例えば決断分析の効用値のように、不効用値（disutility = [1- utility]）を使って、相対的重要性に変換できます。

相対的重要性や不効用値に関する詳細は、原著あるいは、GRADE3版の2.4-2.1(p146)を参照ください。
（当然ながら、GRADE3版で解説している完全コンテキスト化アプローチは、今回説明している手法とは異なっています。Hultcrantz M, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. JCE 2017）

相対的重要性は、単一の変換係数（例、0.7）というよりは、”ある範囲”というのが現実的ですが、この点は後のステップ６で感度分析することになります。
いずれにしても、このステップ２（各アウトカムの相対的重要性の決定）では利害関係者の意見を反映させる必要があります。

全原因死亡が参照単位とみなされ、例えば、患者が局所再発と遠隔転移の重要性を全原因死亡の0.5倍、重篤有害事象を0.7倍重要視するという仮定から始めてみます。

 
***つづき（step3）

 

パネルがピックアップしたアウトカムは8個ですが、診療ガイドラインに必要なアウトカムの選択（完全コンテキスト化アプローチ）には３つの原則があります。

1. 推奨の決定に重大なもの（7～９点）を選出する（非重要[１～３点]、重要だが非重大[４～６点]は除外）。
2. 統合のためのアウトカムは互いに独立していて重複しない（相関なし）（効果推定値の重複カウントを回避するためであり、例えば、複合アウトカム[総死亡]とそのアウトカムの一つ以上のコンポーネント[心血管死]の両方を含めることはできない。しかし、現実的には完全に独立していることは稀であり、そのために感度分析を実施）。
3. アウトカムの数は最大７個まで選出する（重大性の低いアウトカムによる正味の効果推定値への希釈的影響を回避するため）。

 
以上から最終的に、利害関係者を含めたパネルは併合するアウトカムとして、全原因死亡、局所再発、遠隔転移、重篤有害事象と決定したというシナリオとします。
これが、完全コンテキスト化アプローチの第一ステップです。

 
***つづき（step2）