エビデンスの進化を視覚化する:過去40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス

2020年11月13日 Posted by aihara

Visualizing the evolution of evidence: Cumulative network meta-analyses of new generation antidepressants in the last 40 years
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jrsm.1413
エビデンスの進化を視覚化する:過去40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス

古川先生チームの論文ですが、NMAエビデンスにおける2つのアウトカム(有効性、受容性)について、効果推定値のリーグテーブルやフォレストプロットだけではなく、GRADEエビデンス確実性、二次元プロットをを同時に表示させ、さらに累積ネットワークメタアナリシスを実施するという優れものです。
GRADEエビデンスの確実性はCINeMAを利用し、さらにRのshinyによるウェブアプリケーションを開発しています。

RのShinyパッケージなど、急速に発展している統計分析およびプレゼンテーションツールを効果的に使用すると、NMA出力の視覚化が容易になり、ユーザーは、統合期間など、分析のいくつかの条件を変更できるという発表で、ShinyパッケージはKilimプロットでも利用されていました。
(The Kilim plot: A tool for visualizing network meta-analysis results for multiple outcomes.2020/6/10 https://doi.org/10.1002/jrsm.1428)

ちなみに、「抗うつ薬のほとんどは、発売後の有効性は経時的に低下し、安定するまで10年以上かかった。つまり、新薬の性能は当初は誇張されていることが多く、安定するまでに時間がかかったため、新薬に対しては慎重に取り組む必要がある」という。

以下は二次元プロットの一つで、円グラフのカラーがGRADEエビデンスの確実性(very low, low, moderate, high)を表しています。
二次元プロットにおいて右上に位置するものが総合的に優位な薬物です(例、agomelatine、escitalopram)。

ブログでコメントがあったので、以下を追加しました。
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図の味方:
基本としては、急性大鬱病に対する抗鬱薬の効果を、有効性(=x軸)、受容性(治療の中断=y軸)で図示しています。
アルファベット(抗うつ薬の略語)で提示している小さな円グラフは、当該介入治療のエビデンスの確実性をGRADEシステムの4つのレベルで提示しています。それぞれのカラー表示の意味は、緑が「質の高いエビデンス」で、青、黄色、赤がそれぞれ、「中等度、低、非常に低のエビデンス」です。

なので、有効性が高く、治療の中断となる受容性が高い治療が優位というわけで、グラフでは右上に位置するものです。逆に左下区分の薬物は、有効性が低く、治療中断となる受容性が低い治療群を意味します。
この図は、5年ごとに解析したうちの一つの結果ですが、逐次的、累積的にNMAメタアナリシスを実施することで、エビデンスの質の変化の向上がよくわかります。

著者らが警告しているように、市場にでたばかりの薬物の効果は過大評価になっている可能性があり、これは古い時代の発表(例、1990年以前)の一部には小規模研究RCTの影響があり、選択的報告や出版バイアスの可能性もあります。
また、一部の薬物は有効性と受容性が良好であるにもかかわらず、エビデンスの確実性が低いと思われるものがあり、それらの薬物の推奨は慎重に行う必要がある、という主張です。

 

多重比較のエビデンスのためのGRADEpro GDT

2020年11月6日 Posted by aihara

いまやGRADEガイドライン作成には必須のツールであるGRADEpro GDThttps://gradepro.org/)ですが、
複数の介入における多重比較(multiple comparison:MC)エビデンスに関するEvidence-to Decisionテーブルの作成がGRADEpro GDTで可能となっています。

Using GRADE Evidence to Decision Frameworks to Choose from Multiple Interventions
Piggott T, Brozek J, Nowak A, et al. JCE https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(20)31155-0/fulltext

[Method]
Using examples from the World Health Organization, the European Commission and a professional society, we developed a flexible approach to developing recommendations when a multiple-intervention comparison (MC) is needed using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Evidence to Decisions (EtD) frameworks. We iteratively refined this approach through user-testing and then included a module in GRADE’s official software GRADEpro to test the approach in two real and one theoretical guideline recommendations.

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●論文では、問題の優先付けから、推奨作成、普及までの7つのステップを記載しています。
NMAの多重比較におけるGRADEpro GDTの入力では、EtD基準について「決断における相対的重要性」を評価することが特徴となっています。
そのための評価に5段階のリッカート型モデルを採用しています。

(オリジナルの画像そのままですが、画像が鮮明ではないです)

●利用例として、完全なEtDフレームワークはオンラインで入手できます。
https://www.who.int/tb/areas-of-work/preventive-care/infection-control/Annexes4_5-GRADEtables.pdf

●ただし、GRADEpro Multicomparisonの利用は有料で、グループライセンスの場合、1つのプロジェクト(15人のパネル)で$2,000のライセンス契約が必要です。
個人ライセンスでも、月$29.00です。
https://gradepro.org/licences/

高額ですね。。。

 

COVID抗原迅速定性検査の精度の比較

2020年11月5日 Posted by aihara

コロナ抗原検査(定性検査)にはさまざまな種類のものがあります。

いくつかの代表的検査キットの精度を比較したものが以下です。
PCR検査をスタンダード検査として比較した感度、特異度。的中率、陽性率、などです。

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データはキットの添付文書に記載されているものを利用していますので、検査数から会社名を知ることが可能です。

 

GRADE ADOLOPMENT採用のガイドライン

2020年11月4日 Posted by aihara

2017年4月にも一度紹介しているGRADE ADOLOPMEMTを、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版から再度紹介します。

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ガイドライン作成グループには、通常、次の3つの選択肢がある。(1)既存の推奨事項をそのまま採用する(adoption)。(2)既存の推奨をそれぞれの状況に適用させる(adaptation)。(3)利用可能な統合エビデンスに基づいて新たに推奨を作成する(de novo creation)。信頼できるガイドライン作成のためのこのアプローチを、GRADE working group は、GRADE-ADOLOPMENTとよんでいる(図1.2-4)。新たなシステマティックレビューが必要な場合は、完全システマティックレビューを実施するための、(時間と資金などの)十分な資源があるかを判断・評価する。
*******************************************

注:書籍の図1.2-4には誤植がありましたので、修正したものが上記です。
中外医学社:正誤表

 

■GRADE ADOLOPMENTを採用した有名な診療ガイドラインが、Holger SchunemannらそうそうたるGRADE memberが主導したサウジアラビア(KSA)の診療ガイドラインです。
https://www.moh.gov.sa/en/Pages/default.aspx

このガイドライン作成は2013年7月にスタートし、wave1で80の推奨事項を含む10件のガイドラインを完了するのに必要な有効時間は約4か月で、wave2で146の推奨事項を含む12件のガイドラインを完了するには約6か月でした。ガイドラインのトピックは幅広く、プライマリケア、専門家ケア、集団スクリーニング、血液学、循環器、神経学、腎臓学、母体胎児医学、アレルギー、がんなどの分野をカバーしていました。
22件のガイドラインにおける226の推奨事項に関しては、多くが、adaptationとde novo creationでした。

日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン(2020)も、GRADE ADLOPMENTを採用しています。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=11052

 

COVID-19(重症度別)の薬物治療:予測区間を使って・・

2020年10月30日 Posted by aihara

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値(Net Effect Estimate)の考え方を説明しました。

http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165

(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.)

では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果(Net effect)をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。

●COVID-19重症度:軽症、中等症、重症の3段階(J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations)

●介入(採用薬物治療A):Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone(対軽症例は除外)、Tocilizumab、
*(除外治療):Dexamethasone(対軽症例)、Hydroxychloroquine

●比較対照:標準治療またはプラセボ

●アウトカム:全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate
*アウトカムデータは、J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations第2版より。
*アウトカム指標はリスク差[RD]で、プラスが有益効果

 

■結果

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1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。

2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。

3.一方、中等症例においては、3種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間(CI)からは不精確さはないものの、95%予測区間(PrI)は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる(I2値も60%)。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン(-2)となる。

4.重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model(parametric bootstrap)で調べるとPrIはー0.64~0.94であり、等級ダウン(-2)となる。

5.全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05~0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI(0~0.17)から異質性もなく、等級ダウンなし。
(以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03~0.24)

*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702

 

■結論

COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。

 

■parametric bootstrap approach

 

COVID核酸増幅検査(NAAT)の感度

2020年10月29日 Posted by aihara

SARS-CoV-2の核酸増幅検査(NAAT、RT-PCRなど)について、UpToDateで記載されている特徴が以下です。

●NAAT陽性結果の場合:一般的にCOVID-19の診断が確認されます。追加の診断テストは必要ありません。
(入院患者に対する他の検査などは、ここでは割愛)

●NAAT陰性結果の場合:多くの人にとって、NAATの陰性結果は1つで、COVID-19の診断を除外するのに十分です。ただし、上気道検体からの偽陰性NAAT検査(RT-PCRなど)は十分に文書化されています。
最初の検査が陰性であるが、COVID-19の疑いが残っており(たとえば、明らかな代替原因のない示唆的な症状)、感染の存在を確認することが管理または感染管理にとって重要である場合は、検査を繰り返すことをお勧めします。繰り返しテストするための最適なタイミングは不明です。通常、最初のテストの24〜48時間後に実行されます。

●NAATの精度(Accuracy):SARS-CoV-2NAATの精度や的中度は体系的に評価されていません。
偽陽性の結果はまれです。報告された偽陰性率は5〜40%の範囲でしたが、比較のための完全な参照基準がないこともあり、これらの推定値は限られています(*)。
一例として、発熱または急性呼吸器症状で中国に入院し、最終的にSARS-CoV-2 RT-PCR検査(主に喉の綿棒)が陽性であった51人の患者の研究では、15人の患者(29%)が初期検査は陰性であり、連続検査によってのみ診断されています。
試験の感度は、得られた検体の種類と質、試験時の病気の期間、および特定のアッセイに依存する可能性があります。

*:JAMA総説(Wiersinga_2020)では、偽陰性率は20~67%

●NAATと抗体検査と抗原定性検査との比較が以下です(UpToDate Oct 16/2020)。

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PCR検査結果を過信してはいけない。

 

弘前コロナ:訂正

2020年10月28日 Posted by aihara

訂正:
弘前保健所管轄の対象人口が計算していたものよりも実際には広く、分母としては30万人台でした。実際の感染発生者は弘前市が多いのですが、対象地区10万人/Wあたりの割合とすると以下のように変わります。(申し訳ございません)

 

レムデシビルの推奨とその根拠:NIH

2020年10月19日 Posted by aihara

COVID-19の治療に関して、NIHガイドラインによれば,
「薬剤が不足している場合,レムデシビルは補助的酸素治療を必要とする入院患者,ただし高流量酸素,非侵襲的換気,人工呼吸,ECMOは必要としない場合に優先的に用いる.」
(Sanford)

 

NIHガイドラインにおける推奨の強さとエビデンスの質が以下です。
 NIHの分類は、GRADEとはだいぶ異なっていますね。

 


********
COVID-19に関しては、さまざまな診療ガイドラインが公開されていますが、判断の根拠となっている、「推奨の強さとエビデンスの質」がどのような評価基準によるものかに注意が必要です。

 

 

COVID-19のliving Network meta-analysis

2020年10月6日 Posted by aihara

COVID-19のliving Network meta-analysis:MetaInsight: COVID 19(2020/10/5時点)
https://crsu.shinyapps.io/metainsightcovid/

・介入数=41
・研究数=51
・ネットワークにおける患者総数=19,989
・ネットワークプロット=直接データのあるペアワイズ比較数は以下のように51件

 
・標準治療と比較したフォレストプロット(効果指標=RR)
各アウトカムについて研究のRoBは提示されていますが、GRADEのエビデンスの確実性については未評価です。したがって、読者は自身でGRADE評価する必要があります。

 

*******************
ステロイドにはクラス効果、あるいは投与ルートの違いによる差があるのだろうか、それともRoBを含めたGRADEドメインのなにかか・・・・
methylprednisoloneパルス(250mg/d x 3d)の効果は非常に大きい(High RoB):RR 0.17 (0.04~0.69)、RD -0.29 (-0.47~-0.12) 

 

国内のCOVID-19の迅速リビングガイドライン

2020年9月9日 Posted by aihara

日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編 COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations の公開
https://www.jaam.jp/info/2020/info-20200831.html?fbclid=IwAR0qjh6BzHP_bMg2d3eHBGcHwWwKP8mCZK5TjiZGNYtVP9OM9keIwNyvKi4

私もコアメンバーとして参加し、およそ3か月で完成した迅速/リビングガイドラインです。(^^)

当然ながら、GRADE準拠で、
診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」(相原、2018)に基づいています。

このガイドラインには以下のようないくつかの特徴があります。

———————————————————
1.計画から推奨作成まで3か月で完了した。
2.GRADE ADOLOPMENTに従い、既存のリビングSR/NMAを利用した迅速ガイドライン作成を目標としたが、直接エビデンスを採用した。
3.迅速ガイドライン作成手法は、GIN-McMaster Guideline Development Checklist extension for rapid recommendationsに準拠している。
4.GRADEにおける「エビデンスから推奨」の決断基準は、基本的にGRADEコンテキスト化アプローチに従っている。
5.最終的には、「GRADEを利用したという最低限の6基準」を満たしている。
6.リビングガイドラインであり、今後は、基本的に1~2週間で、推奨やエビデンス総体の確実性を更新していく。
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COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations(ver.1.0.0)に携わる機会をいただき、感謝しております。

 

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