歯科口腔癌診療ガイドライングループのメンバーからGRADEの「完全コンテキスト化アプローチ」を解説してほしいという依頼がありましたので、口腔がん診療ガイドライン2019の例（一部のデータは仮想）を使って、推奨作成までのプロセスを解説したいと思います。
CQ:切除可能で外科治療を予定している患者に対して術前療法を行なうべきか？
P:切除可能な口腔がん患者
I:術前化学療法あり
C:術前化学療法なし
O：（術後アウトカムとして）：
本CQに関して、アウトカムを設定することになります。
***つづき
ランダム化試験において、比較対照がプラセボと標準治療なのかで治療介入効果は異なるのだろうかをCOVID-19で調べてみると、その効果（絶対効果、相対効果）は、統計的有意とは言えないもののやや異なるようです。
なので、ある介入効果に関する推奨を作成する上では、比較対照がプラセボ治療なのか標準治療なのかにも注意する必要があるように思います。
少なくともCOVID治療に関するRCTのメタ解析にあたっては採用されている比較対照にも注意が必要かもしれません。
Guidelines rarely used GRADE and applied methods inconsistently: a methodological study of Australian guidelines
DOI:https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2020.10.017
論文の内容は以下です。
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豪州では国家保健医療研究評議会が診療ガイドライン作成においてGRADEを使用することを提唱している。
●目的：オーストラリアの診療ガイドライン（2011～2018）についてGRADEが適切に利用されているかを調査した。
●方法：GRADEプロセスをGRADE compliance score（7つの基準とサブ項目：全17項目）で評価し、AGREE-IIのドメイン３（Rigour of development Score：Scaled Domain Score [SDS]）と比較した。
●結果：51の異なる団体からの240件のガイドラインが見つかり、無効リンクのために取得できなかった106件を除いた134件からデータを抽出した。
134件中15件（11%）のみが、GRADE手法に従ったと報告していた。
15件のガイドラインにおけるGRADE compliance scoreは、4件が80%以上であったが、0%から100%までばらついていた（表A）。
GRADE compliance score（中央値59%）とSDS（中央値71%）には正の相関があった（r=0.86, R2=0.75)
GRADE が低いドメインとしては、アウトカムに関する患者にとっての重要性ランキングの不明瞭さ、エビデンスの確実性評価の方法論的情報の欠如などであった。
●結論：
オーストラリアのガイドラインではGRADEの使用が増加しているが、さらなる取り込みと適用のための戦略が必要である。
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注1．GRADE_compliance_score.pdf
注2．この研究はCOVID-19パンデミックの前に開始されたため、その後典型的なガイドライン作成プロセスに大幅な変更が加えられました。例、MAGICapp living guidelines
Weekly updates of national living evidence-based guidelines: Methods for the Australian Living Guidelines for Care of People with COVID-19
https://www.jclinepi.com/action/showPdf?pii=S0895-4356%2820%2931174-4
毎週更新されるCOVID-19リビングガイドライン(Australian Living Guidelines)に関するJCE論文です。
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●パネルの構成：
Consumer panelを含めて８つのパネルでできています。
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●1週間の作業フロー
Consumer panelには、健康消費者団体、消費者パネルを共同招集し、パネルは8～10人で構成されています。
Guidelines Leadership Group（GLG）に次のことをアドバイスする役割があります。
•新しい臨床上の疑問と優先度の高いトピック
•さまざまなアウトカムの相対的重要性
•ガイドラインの推奨事項に関するフィードバック
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これらの作業を毎週とはすごい努力です・・・
AIによるCOVID-19 感染予測（将来28日間）
（googleが11月17日、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染予測（日本版）を公開）
監修した慶応大学グループ（慶應義塾大学 医療政策・管理学教室 教授 宮田裕章氏および研究室）の発表では、以下のように、精度が高いことを確認できたということです。
https://jp.techcrunch.com/2020/11/17/google-cloud-japan-covid-19-forecasts/
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予測モデルの精度検証では、特定の日付までのデータでトレーニングを行った後、その先28日間の予測データを出力させ、実測値と予測値を比較した。例えば10月1日までのデータでトレーニングを行った場合は、10月2日から30日までの予測値を出力させ、そのデータを同期間の実測値と比較している。検証の結果、一般的な疫学的コンパートメント モデルや検証用の米国データで十分な精度を示した簡易版モデルと比較して、この予測モデルの精度が優れていることを確認した。さらに28日間の予測以外の各種指標についても米国向けモデルと変わらない精度であることを確認した。
95%予測区間は確かに狭い・・・
オリジナルの英語版の論文では、ベイズアプローチに基づいておらずパラメータの事後確率を推定していないということを限界の一つとして述べています。
将来的にはベイジアンアプローチも考慮することも残しているとも。
Visualizing the evolution of evidence: Cumulative network meta-analyses of new generation antidepressants in the last 40 years
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jrsm.1413
エビデンスの進化を視覚化する：過去40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス
古川先生チームの論文ですが、NMAエビデンスにおける２つのアウトカム（有効性、受容性）について、効果推定値のリーグテーブルやフォレストプロットだけではなく、GRADEエビデンス確実性、二次元プロットをを同時に表示させ、さらに累積ネットワークメタアナリシスを実施するという優れものです。
GRADEエビデンスの確実性はCINeMAを利用し、さらにRのshinyによるウェブアプリケーションを開発しています。
RのShinyパッケージなど、急速に発展している統計分析およびプレゼンテーションツールを効果的に使用すると、NMA出力の視覚化が容易になり、ユーザーは、統合期間など、分析のいくつかの条件を変更できるという発表で、ShinyパッケージはKilimプロットでも利用されていました。
(The Kilim plot: A tool for visualizing network meta-analysis results for multiple outcomes.2020/6/10 https://doi.org/10.1002/jrsm.1428)
ちなみに、「抗うつ薬のほとんどは、発売後の有効性は経時的に低下し、安定するまで10年以上かかった。つまり、新薬の性能は当初は誇張されていることが多く、安定するまでに時間がかかったため、新薬に対しては慎重に取り組む必要がある」という。
以下は二次元プロットの一つで、円グラフのカラーがGRADEエビデンスの確実性（very low, low, moderate, high）を表しています。
二次元プロットにおいて右上に位置するものが総合的に優位な薬物です（例、agomelatine、escitalopram）。
ブログでコメントがあったので、以下を追加しました。
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図の味方：
基本としては、急性大鬱病に対する抗鬱薬の効果を、有効性（=x軸）、受容性（治療の中断＝y軸）で図示しています。
アルファベット（抗うつ薬の略語）で提示している小さな円グラフは、当該介入治療のエビデンスの確実性をGRADEシステムの４つのレベルで提示しています。それぞれのカラー表示の意味は、緑が「質の高いエビデンス」で、青、黄色、赤がそれぞれ、「中等度、低、非常に低のエビデンス」です。
なので、有効性が高く、治療の中断となる受容性が高い治療が優位というわけで、グラフでは右上に位置するものです。逆に左下区分の薬物は、有効性が低く、治療中断となる受容性が低い治療群を意味します。
この図は、５年ごとに解析したうちの一つの結果ですが、逐次的、累積的にNMAメタアナリシスを実施することで、エビデンスの質の変化の向上がよくわかります。
著者らが警告しているように、市場にでたばかりの薬物の効果は過大評価になっている可能性があり、これは古い時代の発表（例、1990年以前）の一部には小規模研究RCTの影響があり、選択的報告や出版バイアスの可能性もあります。
また、一部の薬物は有効性と受容性が良好であるにもかかわらず、エビデンスの確実性が低いと思われるものがあり、それらの薬物の推奨は慎重に行う必要がある、という主張です。
いまやGRADEガイドライン作成には必須のツールであるGRADEpro GDT（https://gradepro.org/）ですが、
複数の介入における多重比較（multiple comparison:MC）エビデンスに関するEvidence-to Decisionテーブルの作成がGRADEpro GDTで可能となっています。
Using GRADE Evidence to Decision Frameworks to Choose from Multiple Interventions
Piggott T, Brozek J, Nowak A, et al. JCE https://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(20)31155-0/fulltext
[Method]
Using examples from the World Health Organization, the European Commission and a professional society, we developed a flexible approach to developing recommendations when a multiple-intervention comparison (MC) is needed using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) Evidence to Decisions (EtD) frameworks. We iteratively refined this approach through user-testing and then included a module in GRADE’s official software GRADEpro to test the approach in two real and one theoretical guideline recommendations.
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●論文では、問題の優先付けから、推奨作成、普及までの７つのステップを記載しています。
NMAの多重比較におけるGRADEpro GDTの入力では、EtD基準について「決断における相対的重要性」を評価することが特徴となっています。
そのための評価に5段階のリッカート型モデルを採用しています。
（オリジナルの画像そのままですが、画像が鮮明ではないです）
●利用例として、完全なEtDフレームワークはオンラインで入手できます。
https://www.who.int/tb/areas-of-work/preventive-care/infection-control/Annexes4_5-GRADEtables.pdf
●ただし、GRADEpro Multicomparisonの利用は有料で、グループライセンスの場合、１つのプロジェクト（15人のパネル）で$2,000のライセンス契約が必要です。
個人ライセンスでも、月$29.00です。
https://gradepro.org/licences/
高額ですね。。。
コロナ抗原検査（定性検査）にはさまざまな種類のものがあります。
いくつかの代表的検査キットの精度を比較したものが以下です。
PCR検査をスタンダード検査として比較した感度、特異度。的中率、陽性率、などです。
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データはキットの添付文書に記載されているものを利用していますので、検査数から会社名を知ることが可能です。
2017年4月にも一度紹介しているGRADE ADOLOPMEMTを、診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版から再度紹介します。
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ガイドライン作成グループには、通常、次の3つの選択肢がある。（1）既存の推奨事項をそのまま採用する（adoption）。（2）既存の推奨をそれぞれの状況に適用させる（adaptation）。（3）利用可能な統合エビデンスに基づいて新たに推奨を作成する（de novo creation）。信頼できるガイドライン作成のためのこのアプローチを、GRADE working group は、GRADE-ADOLOPMENTとよんでいる（図1.2-4）。新たなシステマティックレビューが必要な場合は、完全システマティックレビューを実施するための、（時間と資金などの）十分な資源があるかを判断・評価する。
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注：書籍の図1.2-4には誤植がありましたので、修正したものが上記です。
中外医学社：正誤表
■GRADE ADOLOPMENTを採用した有名な診療ガイドラインが、Holger SchunemannらそうそうたるGRADE memberが主導したサウジアラビア（KSA）の診療ガイドラインです。
https://www.moh.gov.sa/en/Pages/default.aspx
このガイドライン作成は2013年7月にスタートし、wave1で80の推奨事項を含む10件のガイドラインを完了するのに必要な有効時間は約4か月で、wave2で146の推奨事項を含む12件のガイドラインを完了するには約6か月でした。ガイドラインのトピックは幅広く、プライマリケア、専門家ケア、集団スクリーニング、血液学、循環器、神経学、腎臓学、母体胎児医学、アレルギー、がんなどの分野をカバーしていました。
22件のガイドラインにおける226の推奨事項に関しては、多くが、adaptationとde novo creationでした。
■日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン（2020）も、GRADE ADLOPMENTを採用しています。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=11052
日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値（Net Effect Estimate）の考え方を説明しました。
http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165
(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.）
では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果（Net effect）をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。
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●COVID-19重症度：軽症、中等症、重症の3段階（J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations）
●介入（採用薬物治療A）：Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone（対軽症例は除外）、Tocilizumab、 ●比較対照：標準治療またはプラセボ ●アウトカム：全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate |
■結果
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1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。
2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。
3．一方、中等症例においては、３種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間（CI）からは不精確さはないものの、95%予測区間（PrI）は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる（I2値も60%）。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン（-2）となる。
４．重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model（parametric bootstrap）で調べるとPrIはｰ0.64～0.94であり、等級ダウン（-2）となる。
5．全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05～0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI（0～0.17）から異質性もなく、等級ダウンなし。
（以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03～0.24）
*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702
■結論
COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。
■parametric bootstrap approach
