タミフルのインフルエンザについての効果・害に関して、GRADEシステムを利用して考えてみたいと思います。つまり、タミフルの害としてよく報告されている、嘔吐、あるいはここ数年で問題になっている異常行動というアウトカムを主体として、benefitと比較してみるということです。

タミフル中止すべきという浜氏の発表あるいは、因果関係未解決という厚生労働研究班のデータについても考えてみたいと思います。私の個人的な考えですので、利用データに関しては別の考えがある人もいるでしょうが、この点について議論を展開するつもりはありません。個人のブログですからね。

調査・比較の方法としては、Cochrane lib, UTD, EBM-GL,製薬会社（中外、海外Roche)公開資料、pubMed,医学中央雑誌、論文からのサブハンドサーチ、としました。

対象は、インフルエンザ患者の治療におけるタミフル比較例、インフルエンザ予防でのタミフル比較例で、ランダム化比較試験、観察研究、症例対照研究、としました（年齢は、1-12歳の小児、13歳以上の大人の2群でわけて解析）しました。（異常行動の定義などは、後で列記）。一部、動物実験での比較試験も採用して検討しましたが、国内論文で発表されているデータとの相違についても考えたいと思います。

図１ メタアナリシス

■outcome-1: 小児での嘔吐（図１）
● 採用研究：RCT３（治療：WV15758, WV15759、予防
Roche file 2008-Jan,CDSR 2007、phase-III試験の発表論文など重複論文あり)
● 全3件で、ベースラインのリスクが治療例と予防例とでは異なるものの、統合したものでは、general variance-based method, DerSimonian-Laird method,いずれでも均質性棄却されず（p=0.0026)。
● 現在の国内状況で、タミフルを予防投与することは自分の環境ではありえないので、”予防”投与での嘔吐のアウトカムは、レベル３（not important）とし、インフルエンザ”治療”例での嘔吐を重要（important）とした。
● タミフル”治療”小児例で限ると、相対危険（RR）は、1.58(95%CI= 1.12～2.22)、p=0.008(ランダム効果モデル)。しかし、研究数（イベント数を含め）が少ないという問題がある。

図２ エビデンスプロファイル

結論；　小児（1-12歳）では、タミフル投与で、嘔吐が多い。
[GRADE evidence level= moderate]
GRADE system のエビデンス・プロフィールは図２参照。

なお、下記は除外研究の一部とその理由です。
(1)JV16284（国内研究：　コントロールがない観察研究）
(2)厚生労働研究班（横田）：コントールのない症例シリーズ、事後解析数の多さ（後日、詳細コメント追加）
(3)TIP 2007論文（コントロールのない症例シリーズから、RCTに準じた解析を実施、後日さらにコメント）

タミフル論争に関して、これまでの報告あるいは、現在問題となっている異常行動関連についての相反する発表などについて個人的な見解を述べたいと思っています。そのための判断として、エビデンスの質の評価というGRADEシステムを一部利用してみます。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準の中の、観察研究という意味は、オリジナルのGRADE関連論文にもあるように（Working group FAQでは単に observational studiesと記載)、Well-done observational studies with control groupsということであり、単独の観察研究と誤解している方がいるようですが、複数の観察研究を統合したものという意味です。

この well-done observational studiesについては、原井、古川らのサイトが非常に参考になります。介入研究の方法：臨床医がいかに日本での介入研究の質を高めることが可能で、その必要性があるかが記載されています。
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・RCTの重要性と誤解
・Well Controlled Studyの誤訳
・プラセボを用いた無作為化比較試験は倫理に反する
など

■RCTにはここまで手間をかけて行うだけの価値があるだろうか。次のような例を考えてほしい

Aという新しい抗精神病薬がある。それぞれ10人の精神分裂病の患者を担当する10人の医師がRCTを嫌い，100人の分裂病の患者にそれぞれの考えで処方した。結果的に50人に処方された。
医師1はAを2人に出し，2人とも寛解した。特定の患者にはとても良く効くと考えた。医師2はAを3人に出し，だれも寛解せず全然効かないと考えた。医師3はAを10人に出し，6人が寛解した。今までの薬と大差ないと考えた。このような結果が重ねられてもみなの意見が食い違うばかりで，Aという薬剤の評価はまったく定まらない。良くならなかった患者の犠牲は何にもならない。

もし，10人の医師が協力しRCTを行えば患者100人でAという薬剤の評価を定めることができる。それぞれの医師は自分の担当した10人の患者の結果と全体の結果が異なることに戸惑い，患者の特性によって薬の効果が異なるのではないかと考えるだろうが，全体としての結果には納得するだろう。階層分析を行って更に次のRCTを計画することもできる。
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このように、なんらかの薬剤の効果あるいは害を考える場合、当該論文の研究の質を考え、また研究者も、できる限り、すぐれた介入研究をおこなうべきと思います。

昨年の特別シンポジウム、「インフルエンザ罹患後の異常行動と薬剤疫学」の、発表およびデスカッションが、以下のサイトで閲覧可能です。

UMIN VOD: 蓄積型インターネット放送というもので、エキスパートの発表のようですが、薬剤疫学学会誌（2007; 12: 25-27）に掲載された内容から紹介すると、「利益相反」に関しては議論しないという方針だったが、各縁者は自分の利益相反について報告した（八重ゆかり、特別シンポ組織委員会、論文）、と記載されています。

インフルエンザ罹患で、タミフルと異常行動が話題になり、2007年5月に、「リン酸オセルタミビルの調査検討のためのワーキンググループ（臨床・基礎WG）」が設置されました。そして、今回のシンポジウムにおいて、その平成17年度報告（横田俊平；横浜市立大学教授）が発表されました。

同じデータを使いながら、NPO-JIPの浜医師の解釈はまったく別で、タミフル薬害として、OR=1.13(1.2-1.6), NNH=27としています。

同じデータ（約1万人）を扱っていて、全く異なる評価となっており（研究班： crude OR=0.38[0.34-0.43]）、一般臨床医はどう考えるべきなのでしょうか。両者の成績は全く別のものなのでしょうか？

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● ひとつ明白なことは、インフルエンザと診断した患者に対するタミフル処方例は非常に多いが、その処方率は低下してきているということです。
● 異常行動という定義が、非常に曖昧な判定なものがある。
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そこで、自分なりに、両者の発表を比較してみました。研究デザインや研究データの信頼性という点ですが、異常行動以外の症状に関するランダム化試験についても検討してみました。

なお、このシンポジウムでは、座長は「害・益・コスト分析」はしない、科学的立場での議論を行う、ということでしたが、上記のネット放送を拝見する限り、残念ながら、そのような内容にはなっていないようでした。

★ちなみに、タミフルについてのFDAの発表は、Patient Information Sheetの中で、一般的な薬剤情報とともに、さらに、
Approval Detailsの経緯が、リストアップされています（最新のものが、2008年1月17日）。

インフルエンザの際の異常行動に関しては、”燐酸オセルタミビル（タミフル）服用と関連なし”、という発表（2007年12月のワーキンググループ）がありましたが、2006/07シーズンに臨床医が経験したインフルエンザ患者の重度の異常行動137例の解析結果が公表されました。

異常行動の定義としては、
突然走り出した、
飛び降りた、
その他予測できない行動であって制止しないと生命に影響が及ぶ可能性のある行動
のいずれかです。
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結果：
82人がタミフルを服用し、52人は使用していなかった。つまり、重度の異常行動を起こした患者の6割がタミフルを服用していた一方で、4割はタミフル未服用でも同様の行動を起こしていたことになる。（さらに、2007年3月のタミフル服用についての国の緊急安全性情報発出前後での検討では10歳を境にしても有意差はなかった。）。。。　タミフルが異常行動を起こしている可能性は低くなったと考えるが、異常行動が起こるリスクを高める可能性は残されている（日経メデｲカル2008、1月号より）
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■この臨床報告から、そういえるだろうか？
臨床医からの報告が主体であるこの成績は、研究デザインは不明であるが、コントロールのある症例対照研究とは言えないものである。
あえて単一研究としてGRADEシステムの基準を使っても、研究のlimitations（risk of bias）は深刻なものである。ベースラインリスクとしてのコントロールデータを推定してタミフルの影響を検討すると以下のごとくである。

(1) コントロール群で、脳症と薬剤服用の有無の頻度が1:1（200/400 vs 200/400）とすると、上記データから2×2算出のオッズ比（OR）は、1.58（95%CI=1.06-2.35）
ORからのNNHは、NNH=[CER(OR-1)+1]/[CER*(OR-1)*(1-CER)]＝ 12人（95%CI= 6～106）である。
(2) 疾患なしのコントロール群で、1:3（タミフル服用100/400、非服用300/400）では、OR=4.73（95%CI=3.12-7.16）。
(3) コントロール群で脳症が多く薬剤服用群で脳症が少ないという、逆のシナリオを設定することは、本検討では全く無意味なことである。

従って、臨床医の137例の成績では、全く薬剤と異常行動との関係について、可能性が低いということにはならないと思われる、特に若年者でのearly studyなどの結果を再考すべきではないだろうか。コントロール群を設定した観察で、しかも投薬早期（1-2日）の症例対照研究が必須であり、これまでの厚生労働研究班の単なる観察研究の継続では、得られるエビデンスは非常に低いものだけである（研究班データからは、オッズ比もハザードも論じることが不可能である）

■臨床研究データの解釈においても、GRADEシステムのエビデンス判定基準を考慮すべきと思います。

最近、血液分画製剤による肝炎ウイルス感染が話題になっていますが、分画製剤は複数の血液をプールして、そこから製造するものなので、1人でもウイルス感染者がいると、（希釈された形としても）プールされたものによる汚染拡散となります。

ガンマグロブリンは、血漿分画ステップの後期のものですが、10年前ではその使用による肝炎の発生が問題となっていました（下記ref）。
フィブリノゲンやクリオと呼ばれる、血漿分画の早期産物は、さらに種々のウイルスのcontaminationが高率でした。それが、現在の問題になっている慢性肝炎あるいは肝硬変の発症患者につながっていることは明らかです

では、現在の輸血の安全性はどうだろうか？というと、
2005年の全国調査では、以下のようなものです。（日本赤十字、平力造、2007年報告）

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(1) B型肝炎ウイルス（HBV) 11例
(2) C型肝炎ウイルス(HCV) 1例
(3) E型肝炎ウイルス（HEV) １例

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HBVについては、DNA拡散検査（NAT）のためのプールサイズを少なくしても（20p-NAT）、完全ではなく、HBC抗体の閾値を下げるということが検討されています。ちなみに、2000～2005年の感染症報告では、輸血ーHBV例は合計63例であり、個別NATでさえもが約10例含まれています。（北海道赤十字センター、佐藤, 2007、日本血液事業学会総会シンポ）

また、B型慢性肝炎で治療（抗ウイルス剤）していて、血中HBs抗原陰性、HBｓ抗体陽性、トランスアミナーゼ正常で、寛解後としても､HBV-DNAは血中に37%、肝臓組織に100%存在しているということです。

このように、輸血後B型肝炎の発症は、血液製剤のHBVスクリーニングが普及した現在でも、依然として存在しているおり、単に献血者が感染早期のwindow期ということではなく、肝臓内のHBVが低レベルのウイルス増殖を持続し、ときどきウイルス血症をともなっていることが原因の可能性が高いということです。

輸血関連では同意書が要求されますので、薬害認定・救済の面では、非常に複雑です。

文献
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risk of infection (IVIG)
Products now manufactured using this or related treatments should not pose any significant risk for hepatitis C, hepatitis B, or HIV transmission In comparison, products that had not undergone solvent/detergent exposure during preparation were responsible for dozens of cases of transmission of hepatitis C in 1993 and 1994 [12-14].
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12) Bjoro, K, Froland, SS, Yun, Z, et al. Hepatitis C infection in patients with primary
hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. N Engl J Med 1994; 331:1607.
13.) Bresee, JS, Mast, EE, Coleman, PJ, et al. Hepatitis C virus infection associated with
administration of intravenous immune globulin: A cohort study. JAMA 1996; 276:1563.
14.) Healey, CJ, Sabharwal, NK, Daub, J, et al. Outbreak of acute hepatitis C following the use of
anti-hepatitis C virus-screened intravenous immunoglobulin therapy. Gastroenterology 1996; 110:1120.

ACR（Autologous Cell Rejuvenation）療法について、さらに検索してみました。
■リジェンACR療法：以下は某営利サイトでの記載です。
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リジェンACR療法は、自分の血小板の中に含まれる成長因子をシワ・タルミが気になる部分に直接注入し、生体に本来備わっているこの働きを利用して皮下のコラーゲンや毛細血管を増やして肌の若返りを図る治療法です。
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いくつかの美容関連サイトでの紹介では、単にPRPを注射しているだけのものもあるように思いますが、紹介の記載内容を簡略化しているだけで実際の処置はさらに特殊な処理が加わっているのかも知れません。

■材料に血小板が多いのかどうかは別として、クエン酸採血血漿にCaあるいはトロンビン様物質を添加して凝固させる以上は、その実体はフィブリン糊のようなものに近いと思います。
自己フィブリン糊の利用という視点からweb検索してみると、やはり外科系での報告が多く、さらにコストまで比較検討しているものがあります。

自己フィブリン糊使用による利点と経費削減効果
宮内ら（岐阜県立病院外科）、日本外科学会雑誌、 2002; 103: 441-.
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抄録
【目的】当院心臓血管外科では1998年3月より当院輸血部にて自己血よりクリオプレシピテート（以下クリオ）を分離し自己フィブリン糊を作製,使用している.この自己クリオ使用の利点と市販製品との経費面において比較検討した.
【結果】自己FFP2単位より約5～10mlのクリオ製剤を析出することができた.現在まで約121例の開心術に使用したが市販フィブリン糊製剤となんら遜色のない止血効果が得られた.自己クリオ作成に一人（5～15ml）あたり約2000～3000円の費用がかかる.一方,市販製剤は5mlあたり約90.195円である.
【結論】自己フィブリン糊の利点は(1)局所止血に有効,(2)自己血由来のものであり輸血感染のリスクがなく安全,(3)完全なclosed systemでの作製過程が可能で無菌的作製が容易,(4)製造コストが安い,などがあげられ非常に有用で積極的に導入すべきと考える
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やはり、相当なコストの相違ですが、無菌処理という問題と、添加物質の問題、血小板あるいは血小板由来の因子の生体内寿命、などを考慮すると、どうにも納得がいかないように思います。

なお、今回の検索は、国立情報学研究所で実施しました。

ACR（Autologous Cell Rejuvenation）療法、PRP（Platelet rich plasma）療法、あるいは自己多血小板血漿注入療法というものが、美容外科、あるいは口腔外科領域で流行しています。自由診療で、20万～30万円、あるいは中には半額デスカウントなど、コストは一定していません。

この医療行為が本当に効果があるのか？というと、私は美容皮膚科でも、口腔外科、歯科関連領域の専門でないので全く知りませんが、少なくとも血小板という血液凝固学の面から考えると疑問です。

実際の治療方法の詳細は確かではないのですが、PRPを遠心分離して、それに塩化カルシウムあるいはトロンビン類似のものを添加するだけのことです。従って、凝固しつつあるゲルを注射しているにすぎず、昔のフィブリン糊とか、あるいは創傷治癒に役立つといわれる第XIII因子の関与、血小板凝集などの導入をもたらしていると同じように思います。このようなものの効果が半年～1年も持続というのは、凝固因子やその他の生体内寿命からしても不自然と思います。

そこで、学会でのきちんとした発表があるのか検索してみました。
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■医学中央雑誌検索では０件、
■JSTAGE、美容外科学会（JSAPS）サイト検索で、０件
■メデイカルオンラインで３件（うち歯科関連で同じ著者が2件）
・・・歯科美容外科における口腔領域の重要性-顔面再構成と生理的意義（日本美容外科学会誌, 2003,2004）
■pubMed: “autologous cell rejuvenation” AND “cosmetic*” Limits: Humans, AND “platelet”　で、ヒット０件。”skin rejuvenation” AND “platelet”検索で、1件（PMID: 14515074）
■google検索（”autologous cell rejuvenation” cosmetic*）で、2件ヒット。そのうちの一つが当該のPRP治療をよく解説しているものでした。http://www.bolandcell.co.za/platelet.htm
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Biolandcellの内容を読んでみると、遠心操作を2度実施しており、また美容領域のほかにも、たしかに歯科あるいは心臓外科などでも利用されていることが記載されています。しかし、美容外科での、実際の効果はどうにも不明瞭で、代理アウトカムでの評価に近いようなレベルです。さらに、血小板数の必要量あるいは、無菌化、NSAIDS服用者への注意とか、現実の臨床で配慮されているのかどうか、非常に疑問に思いました。

一番驚いたことは、日本の外科系医師が多くの論文を発表していることで、しかも胸部外科学会誌などです。やはり、フィブリン糊と同じような概念と思いますが、当然ながら、PRPのための採血量などは美容ケースとは異なっているはずです。塩化カルシウム未使用例では、prionは大丈夫なのだろうかという疑問もあります。いずれ、追加のコメントをすることになると思いますので、とりあえず-(1)としましたが、現状の国内での本治療？の採用は、コストに見合ったものとはとても思えません。PRPの分離時間など、2度実施しても30分程度で、このコストが数十万円・・・・・・

以前、アバスチン（bevacizumab）の抗がん剤としての benefits、riskについて記載しましたが、今回は眼科領域での使用についてです。
血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクロ抗体が、もとは悪性腫瘍に対する分子治療として登場したものの、網膜疾患で、眼内注射として使用され、劇的な効果があるようだということです。

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■なぜ効果があるのか？
例えば糖尿病性網膜症では、虚血網膜からVEGFが産生されて、眼内に新生血管が発生し、その新生血管が破綻して出血が起こる。また、失明につながる加齢黄斑変性の新生血管の発生にも、この因子が関与していて、VEGFを眼内で直接抑制する薬剤が期待されていた。
2005年に、マイアミ大学でVEGFモノクロ抗体を数人の患者に試したところ、劇的な効果があった。

■どの程度で効果があるのか？
投与数日から1週間程度で、効果があり、また非常に安価である、ということが普及の理由のようである。しかも、眼内注射の投与量はわずかに 1.25mg/0.05mlというもので、抗がん剤として発売されている１バイアル（400mg/16ml)を小分けにすると、1回の費用は数千円ということである。

■安全なのか？
有害な副作用はわずか0.2%程度という報告もあるが、眼内に注入された抗体は非常に低濃度でも全身に循環するようで、脳梗塞などの血管閉塞性疾患の確率が高くなるのではという意見もある。
また、治療の問題点として、数ヶ月後に再発が多いようだということと、保険適応外ということである。

■現時点での報告は？
“central retinal artery occlusion”,”bevacizumab”で検索すると、
(1)PubMed: 3件（２件の症例報告と、1件のmulticenter studyがありこちらは12カ国70施設で約 5000人）
(2)国内論文の検索では、殆どヒットせず、医中誌で1件、JSTAGEで０、メデイカルオンラインで1件のみです（眼科関連では）。
＊参考：　近藤峰生（名古屋大学）、日本医師会雑誌 2007; 136: 1558
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Wall Street Journal（WSJ）の報道によると、”世界で2番目に大きなバイオテクノロジー企業・Genentech社は、癌治療薬・アバスチン（Avastin；ベバシズマブ、bevacizumab）を医師が安価な加齢黄斑変性症（AMD）治療薬として使用するのを困難にしうる計画の実行が遅れています”。
（Biotoday, 11/1）