内科医のエビデンスに基づく医療情報

Category: ‘予後研究’

GRADE ＣＰＧの基本ー４．6：[CPG]エビデンスから推奨へ⑤：ベースラインリスクの想定(２)-予後GRADEの活用-ARDS

2016年12月16日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-34]

システマティックレビューにおいては相対効果（または絶対効果）に、診療ガイドラインにおいては絶対効果（または相対効果）に着目するというのが基本です。
利益と害の比較の際に、絶対効果を利用するということは、ベースラインリスクの推定値に関する不確実性を検討する必要があります。

なぜならば、[相対効果]　x　[ベースラインリスク] ＝ [絶対効果]　だからです。

ベースラインリスクに関するエビデンス総体の確実性が信頼できるものならば、統合推定値を利用できますが、そうでないならばその統合推定値を使うことはできません。そして、ベースラインリスクのエビデンスの確実性がどの程度かを評価にGRADEを適用するというのが、予後GRADEです。

前回の、仮想データのTriple-X例では、バイアスのリスク、非一貫性、非直接性、不精確さ、出版バイアスに深刻な限界がなく、最終的なエビデンスの確実性は「高」でした。つまり、ベースラインリスクの統合推定値（0.28: 95%CI : 0.24-0.32)を利用することができる（実際のデータの範囲は、0.20～0.32）という結論でした。

では、実際の診療ガイドラインにおけるデータについて、ベースラインリスクに対してどのように対処すべきかを検討してみます。

対象の診療ガイドラインは、採用データが全て公開されているARDS診療ガイドライン2016です。
本診療ガイドラインにおいては、CQが13件あり、システマティックレビューで採用された研究（RCT）は、重複例を除くと、108件です。これらのRCTの非介入群のデータを使って、ベースラインリスクにかかわる統合推定値を作成し、GRADE評価をするという方法です。

以下に、自分が設定した疑問と解析結果を紹介します（解析の詳細は各自で確認ください）
ここでは、“死亡（短期）“のアウトカムについて、STATA 14を使って解析します。

●Q1　各CQにおけるベースラインリスク（死亡）は類似しているだろうか？

結果：　CQ１３件において、ベースラインリスクは大きくばらついている。
（n=108, 平均＝0.36, SD=0.18、　最小＝0、最大＝0.81、中央値＝0.33）。

●Q2　body of evidenceとして、死亡（短期）に関するエビデンス総体としてのベースラインリスクはどの程度か？

結果：全研究のフォレストプロット（prognosis_forest_ards）参照。（研究数が多いため非常に縦長です）
ランダムモデル: Freeman-Tukey Double Arcsine Transformation

●Q3　この異質性は、何が原因か？

結果（3-1）: 年代　　年代とともに、ベースラインリスクが低下している（p=0.001）

結果（3-2）：地域：アジアのCERは欧州より低い傾向あり（多重解析では差がなし）

結果（3-3）：Risk of bias：統計的な差なし
(Risk of bias: allocation concealment, follow-up)

結果（3-4）：メタ回帰（共変量：患者の年齢、研究発表年代、研究地域（欧州、北米、アジア）, risk of bias）では、残差の変動の10%が異質性によるものである。残りの90%は個別研究内における標本の違いに起因する。研究間の分散の75%（=Adj R^2）は、これらの共変量で説明できる。研究間の分散はT^2=0.001。

異質性に関する結論：短期死亡ベースラインの最小ゼロ～最大80%の大きな異質性は、研究年代と研究実施地域の影響もあるが、異質性の原因はよくわからない。
（*注：自分レベルでは説明つかないという意味で、ARDSパネルには説明できるのかもしれません）

●Q4　出版バイアスはあるか？

結果：出版バイアスはありそうにない。十分な研究数（108件）を使ったファンネルプロットは非対称性ではなく、Begg test (p=0.055), Egger test(p=0.523)でも統計的有意差なし。

●Q5　body of evidenceとしての確実性（GRADE）は、どの程度か？

結果：　「低」の確実性のエビデンス

エビデンスの確実性（GRADEの定義）：
「低」＝リスクの確信性には限界がある。つまり、真のリスクが発生率の推定値とは大きく異なるかもしれない。

結論として、ARDSデータの統合推定値は、そのまま使えないという判定になります。

（まあ、実際には、ARDSのエキスパートが考えて診療ガイドラインに対処していると思いますので、上記の解析は、あくまでGRADEによる診療ガイドラインの作成における重要なステップとして、”ベースラインリスクについてはこのように考えるべきだろう”という解説だけのために紹介しています）

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GRADE ＣＰＧの基本ー４．5：[CPG]エビデンスから推奨へ⑤：ベースラインリスクの想定(1)-予後GRADEの活用

2016年12月9日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-33]

GRADEに従った診療ガイドライン作成においては、SRチームとCPGパネルの協調が必要ですが、両者にはアウトカムに対する考え方の相違があります。そして、推奨作成を目的としたCPGパネルには、いくつかの重要な事前作業があり、決して「とりあえずエビデンス総体をみながら推奨の強さを検討しましょう」としてはいけません。そのようなことをすると、推奨の強さや方向が、途中で何度も変わってしまうことになります。

●SRチームとCPGパネルのアウトカムに関する考え方の違い

CQのアウトカム設定時には、（一般にSRチームが）重要と重大なアウトカムを選出すべく、１～９点スケールで評価します。SRチームが選出したアウトカムについて、診療ガイドラインで採用するかどうかは、CPGパネルの決断に委ねることが通常です（SRチームとCPGパネルが一緒に議論して決定することもあるかもしれませんが、推奨を決定するためのアウトカムの選出は、基本的には、SRチームの能力外だろうし、そこまでSRチームに負担を強いることはできないという考えです）。

つまり、“CQのアウトカム設定時”の重要度のスコアはSRの対象にするかどうかを考慮するものですが、厳密には、“重要ではない（１～３点）” vs “重要・重大（４～９点）”のアウトカムと選別ともいえます。

さて、再検討の上で決定した“重大なアウトカム”に関して、エビデンスの確実性を評価し推奨決定プロセスに進む前に、CPGパネルにはいくつかの重要な事前検討があり、その一つがベースラインリスクの想定です。これもSRチームの管轄外であり、CPGパネルが実施することになります。

●ベースラインリスクの想定がなぜ必要なのか？

SRチームは、設定したCQにおけるPICOを使って、幅広くかつ網羅的にエビデンスを収集して、適格基準にみあった研究エビデンスを統合しますが、各エビデンスのベースラインリスクはばらついていることが一般的です。そのため、とりあえずエビデンスプロファイルに提示するベースラインリスクとして（たとえば2値アウトカムの場合）、全体のイベント率または採用研究の中央値を中リスクの推定値、上から2番目あるいは下から2番目の値をそれぞれ高リスクと低リスクの推定値として利用し、「相対効果」を絶対効果とともに提示することがGRADEが勧めている手法です。

しかし、推奨作成を目的とするCPGの場合は、見込まれる介入治療の利益が、害やコストに見合うかどうかの比較を、（相対効果ではなく）「絶対効果」を使って評価する必要があります。

例えば、
（A)心房細動患者における脳卒中リスク減少のワルファリン効果は相対リスク（RR）として約35%（ARR=0.65）です。そこで、脳卒中の年間発症が2%（20/1000）の患者のワルファリン治療では脳卒中の絶対リスク減少は20 x 0.65 /1000 = 15/1000です。

（B)一方、CHADS2スコア＝２で、脳卒中の年間発症リスクが4.5%（45/1000）の患者のワルファリン治療では、脳卒中の絶対リスク減少は45 x 0.65 /1000 = 30/1000です。

このように、同じ”相対効果”でもベースラインリスクによって、当該介入の”絶対効果”が異なることから、推奨作成においては、アウトカムのベースラインリスクを必要であれば複数想定して他のアウトカムと比較する必要があります。

なお、この点については、GRADE2版の4.5-3.3.3～3.2.3章にも詳述しています。

●ベースラインリスクの想定はどのようにするのか？

治療や診断・スクリーニングと同様に、適格基準を設定して、可能ならばメタアナリシスにより統合します（body of evidence）。
統合ツールには、RやSTATAなどを利用することができます。

例、Metaprop‘s DerSimonian and Laird random effects model, with a binomial distribution to model within study variability or stabilise variances by applying Freeman-Tukey double arcsine transformation.
・・・統計学者の方々にはおなじみなのかもしれませんが・・・

●予後のエビデンスのGRADE評価はどのように実施するのか？

予後に関するエビデンスの確実性（質）の評価には、下図のAF（analytic framework）に示す段階において、「予後GRADE」を活用します。（http://www.grade-jpn.com/grade_materials.htmlにある“予後のエビデンスのGRADE評価を参照）

予後のエビデンスに関するGRADE評価は、「治療GRADE」と同様に、８つのドメインを利用しますが、一部のドメインは「治療GRADE」とは異なるツールや異なる基準を使って評価を実施することになります。

例えば、Risk of biasは、Quality in Prognosis Study（QUIPS）、改訂版Newcastle Ottawa（NO）ツール、『医学文献のためのユーザーズガイド（Users Guides to the Medical Literature）』（2版の18章）などがあります。

入手した予後のエビデンスが、設定した臨床疑問（CQ）の代表的患者サンプルでないならばRoBによる等級ダウン、代表的患者サンプルであってもCPGにおけるセッティングと一致しないならば、”indirectness”のための等級ダウン、または”サブグループ解析”の必要性がでてくることになります。そして、サブグループ解析の可能性があるかもしれないということは、”事前”に決めておくべき７つの項目（JAMA-UG 3eでは5項目）を意識する必要があることを意味しています（具体的には、『医学文献のためのユーザーズガイド第2版』の”サブグループ解析のchapterを参照）。

注：他のドメインに関する違いについては、GRADE working groupによる関連論文を参照ください。

●ベースラインリスクに関するメタアナリシスの具体例：Triple-X例

「解説シリーズの3.11」の仮想データ（Triple-X）を使って、心筋梗塞のアウトカムに関するRCT（6件）の対照群（観察研究）を統合したものが以下です。

ベースラインリスクの統合推定値は、フォレストプロットでわかるように0.28 (0.24-0.32: RE)、0.28 (0.26-0.30：FE)です。そして、実際のデータの範囲は、0.20～0.32です（上記リンク「解説3.11」参照）。

さらに、このエビデンス総体の確実性に関してGRADE評価したエビデンスプロファイルが以下です。
つまり、ベースラインリスクに関するエビデンスは「High（高）」の確実性ということになります。

エビデンスの確実性（GRADEの定義）：
「高」＝真のリスクが発生率の推定値に近似するという確実性が高い

このベースラインリスクに関する検討がどれほど重要なものかを、次回は実際のGRADEガイドラインを使って解説します（おそらく、これが国内で目にする初めての「予後のGRADEエビデンスプロファイル」になることでしょう）。
前述のように、決して、”エビデンステーブルができたので・・・推奨作成”へと急いではいけません。

ベースラインリスクと同じく事前に検討すべき、とても重要な要因があるからです。

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ガイドラインにおける予後に関する疑問の位置付け

2015年10月7日 Posted by aihara

GRADE JCEシリーズで解説されている内容です。

The role of questions of prognosis in guidelines
ガイドラインにおける予後に関する疑問の位置付け

GRADEは、予後に関する疑問の根拠となるエビデンスの質を評価するための正式な枠組みを提供していない(*)。しかし、ガイドライン作成においては予後に関わる疑問が重要であることが多い。たとえば、インフルエンザや多発性硬化症のアウトカムを左右するかもしれない介入について取り上げる場合、当該疾患の自然経過を確認する必要がある。そのためには、集団（インフルエンザまたは新規発症の多発性硬化症）とアウトカム（死亡率または再燃率、ならびに進行）を定義する必要がある。予後に関わるこのような疑問は、年齢、性別、重症度などのような複数の予測因子を盛り込むことでさらに明確に定義されるだろう。これらの疑問に解答することで、推奨を定式化し、治療効果に関するエビデンスを解釈するための重要な背景情報を得られる。特に、ガイドラインパネルは、当該地域における患者の予後が、試験で調査対象となっている患者の予後と類似しているかどうか、ならびに推奨を策定する上で考慮すべき重要な予後サブグループが存在するかどうかについて、判断する必要がある。

*予後研究へのGRADE適用論文は、出版されつつあるものの、研究デザインの問題やGRADEの８要因についての概念が十分確立したとはいえない現状です。
GRADE関連資料 の、”予後GRADE”に関する記事を参照のこと。

実際、予後のエビデンスプロファイルの不具合は解決されているかどうかチェックしてみると、・・・・2015年10月現時点では、いまだ修正されていません。exportしたエビデンスプロファイルを修正対応することは可能ですが、interactive evidence frameworkとしての修正は複雑な条件マクロ操作を伴うので、とても大変な作業だろうと思いますね。つまり、予後のSRのQoEに対しては、現状のGDTが十分に対応できていないということです。

しかし、予後に関する質の高いSRがないとしても、臨床エキスパートは、治療のシステマティックレビューで得られた相対効果からの絶対効果を利用することで、ベースラインリスクや予後を考慮して、エビデンスから推奨への変換を図ることになります。

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ガイドライン作成における疑問の定式化と予後

2015年10月6日 Posted by aihara

GRADE JCEシリーズで何度も記載されているように、ガイドライン作成においては、以下の点に留意することが大切と思います。

Ensuring the question framing is appropriately specific
疑問の定式化には適切に具体性を確保する

ある特定の比較対照と比べた場合の、ある介入の相対リスクは、通常の場合、一連の異なるベースラインリスク間で類似しているため、システマティックレビューにおいて、一連の異なる患者サブグループに対し、相対効果として単一の統合推定値が導き出されるのは、通常の場合は適切である。

しかし、アウトカムのベースラインリスクが異なる患者サブグループ全体に当てはまる単一の相対リスクが示されている場合でも、診療ガイドラインにおける推奨はサブグループによって異なる場合がある。たとえば、不便さを伴い、深刻な出血リスクの高いワルファリン療法の妥当性は、脳卒中リスクがきわめて高い心房細動患者では脳卒中リスクがきわめて低い心房細動患者と比べてはるかに高いものとなる。高リスク患者においては絶対リスク減少がより高いことから、副作用のリスクが高く、不便さに耐えなければならないことも正当化される。サブグループ間でエビデンスの質が異なる場合もあり、この場合は複数の異なる推奨が示されることになるだろう（エビデンスの質がより高い場合には介入が推奨される可能性、または強い推奨が示される可能性が高くなる）。したがってガイドラインパネルは同一のメタアナリシスに含まれる高リスク患者と低リスク患者、ならびにエビデンスの質に差がある患者に対しては、個別の疑問を定義（ならびに個別のエビデンス要約を作成）しなければならないことが多い。

したがって、診療ガイドラインに関連するanalytic frameworkを作成する際には、患者の併存症やベースラインリスク、予後を考慮する必要があります。

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予後研究のSR：GRADE evidence profile

2015年7月29日 Posted by aihara

prognosisに関するSR（incidence rate meta-analysis）の、GRADE evidence profileを作成して感じましたが、imprecision, inconsistency, pub biasの評価が難しい。

また、今回のG2DTを使ったGRADE Evidence profileの作成においては、観察研究は「low」からスタートしているので、最終的なエビデンスの質は「very low」となる。(*)

*: しかし、GRADE working groupは、”予後”にかかわる観察研究のbody of evidenceの質は、「高」からスタートすると規定しているので、ソフトの不具合なのだろう。また、2つ目以降のアウトカムに関しては、QoEが自動表示されない。
2015/7/9オープンしたばかりなので、いずれ修正されることだろう。

●GRADE evidence profile (GDT)

利用データ：

Incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus with low-grade dysplasia: a systematic review and meta-analysis
Gastrointest Endosc. 2014 Jun;79(6):897-909.e4

●incidence rate meta-analysis（STATA13利用）

論文データを使って、自分で作成したものなので、（統合推定値のデータは）原論文とはやや異なっています。

●STATAコマンド：

. use http://www.grade-jpn.com/prognosis_BE.dta

.metan p se, random lcols(study) xlab(0, 10, 20) subti(“Incidence of EAC in patients with Barrett’s esophagitis”, size(3)) xtitle(“Incidence per 100 person-years”,size(2)) astext(60) texts(90) diamopt(lcolor(red))

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予後に関するGRADE prognostic table

2015年7月17日 Posted by aihara

予後研究に関するGRADEエビデンスの質評価のための、GRADEpro/GDTが公開されました（2015年7月9日）
エビデンステーブルの名称は、”prognostic table”です。

注：GRADEpro/GDTは、IEではなく、Google choromeを使う必要があります。利用方法は、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版」

仮想データを入力して、Evidence profileを作成してみると、治療GRADEや診断GRADEとは異なっていることがわかります。

なお、予後GRADEについては、2015年6月に紹介しました。

●予後に関するエビデンスのGRADE評価
●予後に関するエビデンスのGRADE評価 – (2)
●予後に関するRoB: PROBASTとQUIPS

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予後に関するエビデンスのGRADE評価 – (2)

2015年6月12日 Posted by aihara

”予後研究”に関するエビデンスの質をGRADEを使って評価する際には、治療介入における評価と異なるのだろうか？

参考文献： Huguet A, et al. Judging the quality of evidence in reviews of prognostic factor research: adapting the GRADE framework
Systematic Reviews 2013, 2:71

この論文（2013年）によれば、以下の特徴がある。

(1)（予後研究は、縦断的コホート研究を対象とするので）、”study design”は考慮しない
(2)予後研究のエビデンスにGRADEの枠組みを適用する際には、”Phase of investigation”の評価から始める
（例、第2相、第3相探索的研究＝high）
(3)GRADEの等級アップ3要因のうち、”confounder”（過小評価バイアス）を考慮する必要はないだろう

●予後研究のGRADE要因

●GRADE評価とエビデンス・テーブルの具体例

注：

最近出版された、同じグループによる予後GRADEの論文（Lorio et al 2015：http://aihara.la.coocan.jp/?p=1708）においては、
”現時点では、説得力のあるバイアスの種類に関連したグレードアップのための第3のGRADE基準の理論的根拠については具体例がみつからない。しかしながら、今後継続的に予後研究のためのGRADEアプローチを改良する過程で、推定値の確信性のグレードアップにつながるその他の要因が明らかになってくるだろう”と記載されており、今後予後のエビデンスの質評価基準は改変されることもありえます。

ちなみに、現時点では、GRADEproやG2DT(GRADEpro/GDT)ツールを使って、”予後”に関するエビデンステーブルを作成することはできない。治療介入と診断介入に関するエビデンステーブルのみです。

いずれにしても、予後GRADEを理解するためには、GRADEの基本である「治療GRADE」を理解する必要があります。

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予後に関するRoB: PROBASTとQUIPS

2015年6月10日 Posted by aihara

医学文献ユーザーズガイド第2版の「臨床予測規則」（17.4章）には、以下のように記載されている。

患者の診断と予後を確立することは，医師の診療業務の中核である．通常，われわれが下す診断ならびに患者の予後の評価が，患者への推奨を決定する．われわれは，臨床経験に基づき，病歴，身体診察，臨床検査から得られた所見の中から，診断と患者の予後を正確に評価するのに欠かせない所見がどれなのかを直感的に把握できる．臨床医の直感は時として非常に正確だが，間違っている場合もある．CPRs は，臨床医による診断や予後評価の精度を高める方向に働きかける．
　われわれは，CPR を，病歴，身体診察，基本的臨床検査で構成される各要素が，個々の患者の診断，予後，そして予想される治療への反応に与える影響を定量化するための臨床手法と定義する．この定義は，いわゆる「臨床予測ガイドclinical prediction guides」や「臨床決断規則clinical decision rules」にも同様に当てはまる．
　予測とは，臨床医が将来的な臨床イベントをより適格に判断できるよう支援することを意味する．決断とは，臨床医をある特定の行動へ導くことを意味する．CPRs の適用によって，決断に至る場合もあれば，予測に至る場合もあるが，時として，臨床医が現在の診断的問題に適用可能な確率または尤度比likelihood ratio (LR) につながる場合もある。

●予測（Prediction）とは、・・・・・
（Prediction model studies Risk Of Bias Assessment Tool : PROBAST）

●予測モデル（prediction model）には、・・・・・

●PROBAST（Prediction model risk of bias assessment tool）とは、・・・・・

●予後に関する予測モデルのPROBASTは、エビデンスのrisk of biasとapplicabilityを評価するものである。
PROBAST Prediction model risk of bias assessment tool

Risk of bias refers to the extent to which the primary study leads to biased estimates of the model performance (e.g. regression coefficients, calibration, discrimination, or (re)classification) for the intended use and target population of the prediction model.

Applicability refers to the extent to which the model from the primary study matches the review question.

●Quality In Prognosis Studies (QUIPS)とは・・・
Hayden JA, et al. Assessing bias in studies of prognostic factors.Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. doi: 10.7326/0003-4819-158-4-201302190-00009.

QUIPSを使った国内論文（札幌医科大学）・・・

Terasawa T, et al. Prediction of Gastric Cancer Development by Serum Pepsinogen Test and Helicobacter pylori Seropositivity in Eastern Asians: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLos One 2014; 9(10) e109783
・・・・・つい先日(2015/6/2)、NMAシリーズ解説の最後「直接推定値と間接推定値、混合推定値はエビデンスの質を提示しなくてはならない」で紹介した、メタアナリシスのデータは、実は、”QUIPS”と、”PROBAST”を使ってRoBを評価したものでした。(^^)

解析手法は信頼のおけるものですが、肝心のbody of evidenceの質は表示されていません。

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予後に関するエビデンスのGRADE評価

2015年6月5日 Posted by aihara

治療GRADE, 診断GRADE,NMA-GRADE、そして　予後GRADE論文が出版された。

Lorio A, et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis: rating confidence in estimates of event rates in broad categories of patients.
http://www.bmj.com/content/350/bmj.h870.long

論文には、以下のように記載されている。

”バイアスのリスクに関わる指針の策定において、『医学文献のためのユーザーズガイド（Users Guides to the Medical Literature）』第18章(*)に概説され、以下に要約される主要概念に着目した。これらの基準には、集団の定義と代表性、フォローアップの完全性、アウトカムの客観的かつ公正な測定が含まれる。”
（18章ということは、第2版のJAMA-UGであり、医学文献ユーザーズガイドを参照していただきたい）

●予後の研究に関するrisk of bias

●広義の集団における典型的なリスクに関するエビデンスの質の定義（GRADE）

QoE	Definition
High	We are very confident that the true prognosis (probability of future events) lies close to that of the estimate*
Moderate	We are moderately confident that the true prognosis (probability of future events) is likely to be close to the estimate, but there is a possibility that it is substantially different
Low	Our confidence in the estimate is limited: the true prognosis (probability of future events) may be substantially different from the estimate.
Very low	We have very little confidence in the estimate: the true prognosis (probability of future events) is likely to be substantially different from the estimate.
*Prognostic studies measure incidence—that is, target events over time in a population of interest at risk for the target event. The target event can be an adverse outcome (such as mortality) in patients with the disease of interest (for example, recent onset of atrial fibrillation) or the onset of a disease of interest (such as gastric ulcer) in a previously unaffected population. It can also be time to the spontaneous disappearance of a symptom (cough in upper airways or earache in children). Studies assessing prevalence—that is, the number of affected cases in the population of interest—although investigating a similar and complementary topic, are generally cross sectional and will be covered in a separate paper.

******************************************
本論文においては、予後のエビデンスに関する（現時点における）GRADEの課題が記載されており、診療ガイドラインを作成する立場の方々には必読であろう。

さて、治療、診断・スクリーニング、NMAに関するGRADEが発表された。
次は、・・・　医学文献ユーザーズガイドの読者ならば想像できるだろう。(^^)

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GRADE working groupの方向

2015年1月28日 Posted by aihara

GRADEアプローチは、EBMを理解しようとする方、システマティックレビューの著者や診療ガイドラインや医療技術評価（HTA）における推奨を作成する方々などを対象としています。GRADE適用の具体的なものとしては、治療に関するGRADE、診断に関するGRADEなどさまざまなものがありますが、あくまで基本は、”治療GRADE”です。

ところで、GRADE working groupは、今後、GRADEシステムをどのような方向にしたいと考えているのでしょうか。

一つは、DECIDEと連携した Evidence to Decision framworkの確立で、もう一つは、MAGICと連携した信頼できるガイドラインの作成と普及・利用です。

EBMにおけるGRADEの適用という視点では、治療研究におけるGRADE、診断研究におけるGRADE、～～～などといった方向であり、つまり、EBM Working groupが作成した「JAMA Users’ Guides to the Medical Literature」の内容に合わせて、GRADEアプローチを開発しています。

●予後研究におけるGRADE：
Judging the quality of evidence in reviews of prognostic factor research:adapting the GRADE framework. Systematic Reviews 2013, 2:71

●予後に関するエビデンスのユーザーズガイド
上記の「医学文献ユーザーズガイド根拠に基づく診療のマニュアル（第2版）」の第18章を参照。
予後に関するユーザーズガイドも参照していただきたい。

「JAMA Users’ Guides to Medical Literature」を翻訳した「医学文献ユーザーズガイド根拠に基づく診療のマニュアル（第2版）」（相原、凸版メディア, 2010）の”上級編”にはGRADEシステムの基本が記載されています。
UpToDateに示されるエビデンスの質や推奨の強さの意味を理解するためにも、ぜひGRADEの基本をマスターしてほしいと思います。