2016年12月9日 Posted by aihara

GRADE CPGの基本ー4.5:[CPG]エビデンスから推奨へ⑤:ベースラインリスクの想定(1)-予後GRADEの活用

[GRADE-CPG解説資料-33]

 

GRADEに従った診療ガイドライン作成においては、SRチームとCPGパネルの協調が必要ですが、両者にはアウトカムに対する考え方の相違があります。そして、推奨作成を目的としたCPGパネルには、いくつかの重要な事前作業があり、決して「とりあえずエビデンス総体をみながら推奨の強さを検討しましょう」としてはいけません。そのようなことをすると、推奨の強さや方向が、途中で何度も変わってしまうことになります。

●SRチームとCPGパネルのアウトカムに関する考え方の違い

CQのアウトカム設定時には、(一般にSRチームが)重要と重大なアウトカムを選出すべく、1~9点スケールで評価します。SRチームが選出したアウトカムについて、診療ガイドラインで採用するかどうかは、CPGパネルの決断に委ねることが通常です(SRチームとCPGパネルが一緒に議論して決定することもあるかもしれませんが、推奨を決定するためのアウトカムの選出は、基本的には、SRチームの能力外だろうし、そこまでSRチームに負担を強いることはできないという考えです)。

つまり、“CQのアウトカム設定時”の重要度のスコアはSRの対象にするかどうかを考慮するものですが、厳密には、“重要ではない(1~3点)” vs “重要・重大(4~9点)”のアウトカムと選別ともいえます。

さて、再検討の上で決定した“重大なアウトカム”に関して、エビデンスの確実性を評価し推奨決定プロセスに進む前に、CPGパネルにはいくつかの重要な事前検討があり、その一つがベースラインリスクの想定です。これもSRチームの管轄外であり、CPGパネルが実施することになります。

●ベースラインリスクの想定がなぜ必要なのか?

SRチームは、設定したCQにおけるPICOを使って、幅広くかつ網羅的にエビデンスを収集して、適格基準にみあった研究エビデンスを統合しますが、各エビデンスのベースラインリスクはばらついていることが一般的です。そのため、とりあえずエビデンスプロファイルに提示するベースラインリスクとして(たとえば2値アウトカムの場合)、全体のイベント率または採用研究の中央値を中リスクの推定値、上から2番目あるいは下から2番目の値をそれぞれ高リスクと低リスクの推定値として利用し、「相対効果」を絶対効果とともに提示することがGRADEが勧めている手法です。

しかし、推奨作成を目的とするCPGの場合は、見込まれる介入治療の利益が、害やコストに見合うかどうかの比較を、(相対効果ではなく)「絶対効果」を使って評価する必要があります。

例えば、
(A)心房細動患者における脳卒中リスク減少のワルファリン効果は相対リスク(RR)として約35%(ARR=0.65)です。そこで、脳卒中の年間発症が2%(20/1000)の患者のワルファリン治療では脳卒中の絶対リスク減少は20 x 0.65 /1000 = 15/1000です。

(B)一方、CHADS2スコア=2で、脳卒中の年間発症リスクが4.5%(45/1000)の患者のワルファリン治療では、脳卒中の絶対リスク減少は45 x 0.65 /1000 = 30/1000です。

このように、同じ”相対効果”でもベースラインリスクによって、当該介入の”絶対効果”が異なることから、推奨作成においては、アウトカムのベースラインリスクを必要であれば複数想定して他のアウトカムと比較する必要があります。

なお、この点については、GRADE2版の4.5-3.3.3~3.2.3章にも詳述しています。

 

●ベースラインリスクの想定はどのようにするのか?

治療や診断・スクリーニングと同様に、適格基準を設定して、可能ならばメタアナリシスにより統合します(body of evidence)。
統合ツールには、RやSTATAなどを利用することができます。

例、Metaprop‘s DerSimonian and Laird random effects model, with a binomial distribution to model within study variability or stabilise variances by applying Freeman-Tukey double arcsine transformation.
・・・統計学者の方々にはおなじみなのかもしれませんが・・・

 

●予後のエビデンスのGRADE評価はどのように実施するのか?

予後に関するエビデンスの確実性(質)の評価には、下図のAF(analytic framework)に示す段階において、「予後GRADE」を活用します。(http://www.grade-jpn.com/grade_materials.htmlにある“予後のエビデンスのGRADE評価を参照)

af_prognosis_grade

予後のエビデンスに関するGRADE評価は、「治療GRADE」と同様に、8つのドメインを利用しますが、一部のドメインは「治療GRADE」とは異なるツールや異なる基準を使って評価を実施することになります。

例えば、Risk of biasは、Quality in Prognosis Study(QUIPS)、改訂版Newcastle Ottawa(NO)ツール、『医学文献のためのユーザーズガイド(Users Guides to the Medical Literature)』(2版の18章)などがあります。

入手した予後のエビデンスが、設定した臨床疑問(CQ)の代表的患者サンプルでないならばRoBによる等級ダウン、代表的患者サンプルであってもCPGにおけるセッティングと一致しないならば、”indirectness”のための等級ダウン、または”サブグループ解析”の必要性がでてくることになります。そして、サブグループ解析の可能性があるかもしれないということは、”事前”に決めておくべき7つの項目(JAMA-UG 3eでは5項目)を意識する必要があることを意味しています(具体的には、『医学文献のためのユーザーズガイド第2版』の”サブグループ解析のchapterを参照)。

注:他のドメインに関する違いについては、GRADE working groupによる関連論文を参照ください。

 

●ベースラインリスクに関するメタアナリシスの具体例:Triple-X例

解説シリーズの3.11」の仮想データ(Triple-X)を使って、心筋梗塞のアウトカムに関するRCT(6件)の対照群(観察研究)を統合したものが以下です。

prognosis_forest_triplex

ベースラインリスクの統合推定値は、フォレストプロットでわかるように0.28 (0.24-0.32: RE)、0.28 (0.26-0.30:FE)です。そして、実際のデータの範囲は、0.20~0.32です(上記リンク「解説3.11」参照)。

さらに、このエビデンス総体の確実性に関してGRADE評価したエビデンスプロファイルが以下です。
つまり、ベースラインリスクに関するエビデンスは「High(高)」の確実性ということになります。

エビデンスの確実性(GRADEの定義):
「高」=真のリスクが発生率の推定値に近似するという確実性が高い

evidence_profile_prognosis_xxx

このベースラインリスクに関する検討がどれほど重要なものかを、次回は実際のGRADEガイドラインを使って解説します(おそらく、これが国内で目にする初めての「予後のGRADEエビデンスプロファイル」になることでしょう)。
前述のように、決して、”エビデンステーブルができたので・・・推奨作成”へと急いではいけません。

ベースラインリスクと同じく事前に検討すべき、とても重要な要因があるからです。

 

About aihara

Gordon GuyattやHolger Schunemann、Yngve Falck-YtterらとともにGRADE working groupメンバーとして、GRADEシステムの適切な普及につとめています。

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