前論文のワーファリン vs INRの問題をまとめると以下です。

(1)見積もりのサンプルサイズと比較すると、解析データは1/4程度で、かつearly stoppingである。さらに、データやイベント数が少なく、”sparse data”である。
(2)INR検査値を平均として算出することは、薬剤、凝固因子の半減期から考えても不適切。
一例として説明すると、前月INR=2.0、今月上旬INR=1.9、出血イベント直前INR=5、では、平均すると、INR=2.97である。出血リスク発症につながったINR=5が、希釈されてしまうのである（INR値のモニターリングが適切なら、harm　は回避できたと思われます）。

これは、INR高値という逆方向でも同様であり、虚血イベント発症につながったINR低値が、平均化することで高値にも変化する可能性があるということです。
(3)Log-rank検定で差がないのに、単に観察年数とサンプル数から算定した割合の2群比較である
(4)INR 1.5～2.1という狭い目標設定をコンスタントに維持することは現実には非常に困難であろう。
(5)繰り返す検定では、p値はもっと低値でないといけない。

従って、改めてリスク因子を含めた統合解析で検討を行い、 ガイドラインなども見直すべきと思います。

国内論文としては、他のグループが、リスク因子を層別化しINR値を比較した研究が発表されていますが、そちらでは一般臨床に直結した参考データがあるだろうか？
・・・次回へ

ワーファリンの基本は、ビタミンK依存性凝固因子を低下させて血液凝固能を抑制することにあり、血栓症予防・治療という面では、抗血小板剤と肩を並べるものです。この薬剤が各患者でどの程度効果が発現しているかどうかを調べるのがPT-INR（以下INR）という凝固検査で、ワーファリン服用患者もその数値などをよく知っていると思います。

INR値をみて、ワーファリン量を増減させる必要があり、INRが1に近いと効果がなく、逆にINR値が4～5以上であると、出血の危険が出てきます。これはなにも新しいことではなく心房細動という不整脈で脳卒中を起こしやすい患者に対しする国内の診療ガイドラインもあります。

多くの医療関係者は、このガイドラインを参考にして診療を実施していますが、どの程度信頼できるのでしょうか？
・・・心房細動／ワーファリンとなると、必ず引用される国内のキー論文があります。

論文：Yamaguchi T: Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation : a multicenter, prospective, randomized trial. Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group. Stroke. 2000 Apr;31(4):817-21

この論文の影響で国内のワーファリン使用基準が決定したといえるほどの影響力のあるもので、海外でも引用され”日本での独特なコントロール基準”として紹介されています。あえて、このキー論文の批判的吟味にチャレンジというか、チェックしてみます。

手法：GATEフレーム、およびGRADEシステムを使っての表示判定です。
PECOT-Tは、GATEフレームの#1-3、過去ログ参照（5/14)。その後にGRADEシステムです

■クリニカル・クエッション（Q）：非弁膜性心房細動(NVAF）での二次予防として、ワーファリン治療の適切な指標のため、ワーファリン従来量と低用量治療の効能と安全性を検討。
■患者（P)：80歳以下のNVAFで脳卒中やTIAをおこしたことがある患者
■介入(I)：ワーファリン治療で、INR目標＝2.2～3.5
■対照（C)：同治療で、INR目標＝1.5～2.2
■アウトカム（O)：脳卒中、TIA、副作用出現
■期間(T)：最低2年

■研究が行われた所：　国立循環器センターと国内19施設
■研究方法：　RCT（random allocation)
■サンプルサイズ見積もり＝260例(90%power, α=.05、x2 test、log-rank)
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[結果・結論]：
(1)115例(平均年齢67才）を2群に分けて、conventional群（n=55)、low-intensity群(n=60)で比較、 観察期間は658±423日であった。
(2)出血イベント発生は、conv群（6.6%/年）で、low dose群（0%/年）で有意差があった（Fisher, p=0.01)
しかし、log-rank検定では有意差はなかった。
出血患者は全て74歳以上で、イベント前のINR値は2.8だった。
(3)年間の虚血性脳卒中イベントは、1.1%/年、1.7%/年で、有意差はなかった。
(4)結論は、高齢者NVAFのワーファリン二次予防としては、INR値は1.5-2.1目標が（従来量より）安全。
(5)なお、本解析は、利益と害を比較検討して、3回の中間解析で、早期中断とした。

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[コメント]結論として、どうしてこの研究結果が国内ガイドラインにも影響するものか理解できません。

(1)GATEでも、GRADEシステムでも同じですが、RCTという良質な研究デザインは認めます。 しかし、サンプルサイズが260例（FIsherあるいはイエーツ補正での算出か）とありながら、実際に比較した2群の例数は、55例と60例！です。従って、当初の見積もりの1/4です。これは早期中断ということで、GRADEのエビデンスレベルのダウングレードです（Montori VM, JAMA 2005; 294:2203-参照)

さらに、論文には11例が脱落と記載しています。イベントの数も各群で1件、2件であり、”sparse data”です。これらは深刻なimprecisionです。
なぜ、このような少人数での研究を、20施設もの医療機関が参加していながらの黙認発表できるのか疑問です。サンプルサイズ＝260例、で各群を合わせると、520例は必要です。 同グループはその後も別論文を発表（Yasaka 2001）していますが、同じような過ちを繰り返しています。要するにαエラーやβエラーの可能性が大きいということです。

GATEフレームでいうと、▽の部分の中で、一番下の部分が非常に少ないということであり、GRADEシステムでは、エビデンスの質のグレードダウン項目があり、”質的に低下”　となります。

(2)両群で有意差があったというデータは、単に”各々の患者の時間因子”を無視した全体の”割合”のものです。むしろ時間因子を考慮したlog-rankで両者に差がないというのは、実際の臨床での感覚に非常に近いものでしょう。

INR値について、目標値や2群のデータが記載されていますが、平均値として、conv群のINR= 2.3± 0.4、low-intens群 INR=1.9±0.3　です。これらの値は、観察期間での平均INR値です。
イベント直前あるいは直後のINR値を使うべきであり、凝固因子の半減期から考えても著者らの平均INR値という概念は理解できません。つまり、観察期間のINRの平均とすることは、イベント発症直後のINRを含めても”希釈”という大きな影響を受けることになります。

以前から抜歯時のワーファリンをどうすべきかという話題がありますが、それは凝固因子やワーファリンの半減期が短いことから登場した問題です。イベントの直前のINRコントロール状況がどうかということが大きな問題です。本論文にある実際のデータでも、出血イベントをおこした6例（その後のYasaka論文2001では9例）のINR値は、全て4以下で驚くほど低値です。
著者らは、凝固因子の半減期を把握しているのだろうか？INRの評価などはエキスパートが実施したと記載していますが、現実の臨床において今回の論文にあるような程度のINRの相違をコンスタントに維持できる医師は皆無と思います。

(3)Mean±SD表示について：INR値＝2.3±0.4ということは、3SDとしても、INR＝3.5以内に99%が存在しているであろうし、その点からも疑問のあるデータです。
また、観察期間(mean)＝658±423日、と記載していますが、このような平均値を使った記載は不適切であり（Mean>2SDの場合に許される）、読者にはなんら適切な情報は提供しておらず、中央値で表示してほしいです。

(4)本研究においては半年に1回の見なおし検討を行っており、この点でも、p-valueは低く設定しないといけないと思います。さらに、出血というイベントはきちんとしたINRモニターで回避できるものであり、試験の中断基準が不明です。（この部分は、海外メンバーも同様の意見です）

以上、多くの問題がある論文にもかかわらず、そのデータが実際の診療ガイドライン作成に利用され、結果としては海外からは、”日本独自の基準”と指摘されています。
GRADEシステムを使った評価でもグレードアップ要因はなく、最終的には”very low” evidenceです。

注：ただし、本来のエビデンスの質や推奨度の決定は、単一研究の成績によるものではなく、あくまで統合したエビデンスを使って判断するものです。

　　

アバスチンについては、いくつかの注意点があるのでよく留意すべきです。

[効能・効果]
(1)術後補助化学療法において、本剤の有効性および安全性は確認されていない
(2)「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性・安全性を十分理解した上で適応患者の選択を行う

[本剤の特徴]
・腫瘍組織はその増殖のために、血管内皮増殖因子を産生している。
・アバスチンはこの増殖因子を標的としたモノクローナル抗体である。
・本薬は血液中の増殖因子と結合し、捕捉することで腫瘍の増殖を抑制すると考えらる。

[本薬剤に特徴的な副作用]
・消化管穿孔、創傷治癒遅延、出血、血栓、高血圧、可逆性後白質脳症候群、蛋白尿、心毒性（うっ血性心不全）、infusion reaction、が知られており慎重な管理が必要である　

(1)高血圧
・国内外の4臨床試験の統合解析では、30%（214/708)に高血圧が出現。
・国内だけでは、7/18(40%)に認められている。10mg/kgでは、3～5mg/kg よりも強い上昇で用量依存の傾向を示した。従って、高血圧クリーゼを含む重篤な高血圧発現の可能性があり高血圧合併患者では特に慎重を要することが必要。

(2)可逆後白質脳症症候群
reversible prsterior leukoencephalopathy syndrome(RPLS)の副作用報告があり、痙攣や視力障害、頭痛などの症状があり、いずれの症例でもRPLS発症時に高血圧の状態であった

(3)消化管穿孔
・海外の主な臨床試験では、いずれでも本薬群で消化管穿孔の頻度が高い可能性が指摘されている。
・国内外4試験の安全性統合解析では、11/708（1.6%)に認められている。
・また直腸・結腸癌以外の患者（肺癌、乳癌）でも、消化管穿孔は認められており、卵巣または原発性腹膜癌を対象とした臨床試験では、11/44例という発生から、症例登録が中止されている。
・本薬による消化管穿孔発現の危険性が高いことは複数の臨床試験から示されており、十分な注意が必要である。
参考：日薬医薬品情報 2007; (10) 6: 57-60
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[コメント]
前述の海外4論文から、消化管穿孔について、メタアナリシスを実施しました。
結果は、Peto法 =3.73 (1.55-8.99)； general variance-based method OR=4.01 (1.20-13.40)；
DerSimonian-Laird method　OR=4.01 (1.20-14.00)で、いずれも統計学的に有意で、しかもheterogeityは否定。公開バイアスなしの仮定は棄却されなかった。Rosental number=9

同様に、血栓症（動脈、静脈）についても統合して検討したが、OR=1.26(0.94-1.7)で有意差はなかった。高血圧については、比較しませんでした。

非常に注意が必要な薬剤と思います

中外製薬の、大腸がんの抗がん剤ベバシズマブ（アバスチンAvastin）が、国内で必要な臨床試験の一部（国内第II相臨床試験）を実施せずに申請し、（当初予定よりも約18か月も早く）許可されました。アバスチンは血管新生という、がん組織に栄養と酸素を供給する血管網の伸張を阻害する治療薬で、本剤の併用で、がん腫瘍の増殖や全身転移が防がれ、すでにアメリカやヨーロッパなどで販売されています。

今回のアバスチンの薬価は、100mg＝5万円、使用量からすると、10mg/kgとして、約400mg＝19万円です。
では、この薬剤の有効性はどの程度なのでしょうか？　論文をチェックしてみます。

文献；
Giantonio BJ, et al: J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44
Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.　

研究の要旨：
■臨床疑問:　オキサリプラチンを主体とした化学療法の実施がある転移性大腸癌患者で、Bevacizumab（B：ベザシズマブ)が生存期間におよぼす効果を検討する
■研究：　RCT(phase-III)：　intention-to-treat解析。
■試験が行われた場所（米国、南アフリカの221施設）
■Efficacy研究、研究期間：2001～2003年
■患者（P）：　転移性大腸癌患者、化学療法実施例、800人
（年齢＝60歳：　男性60%、PS=0～1、肝転移70%）。
■介入（I)：　3群にランダム割付(1:1:1)：　(1)FOLFOX4(+B)、(2)FOLFOX4(-B), (3)Bevacizumab単独：
2週間に一度の化学療法を1クールとして；　FOLFOX4(+B）群10サイクル、FOLFOX (-B)群７サイクル、B単独群４サイクル、
■アウトカム(O)：　主要エンドポイントは “overall survival”
■観察期間（T)：　median　28ヶ月

●結果：
各3群の生存期間（median. 月）は、各々　12.9, 10.8, 10.2。前2群比較では、Hazard 比= 0.75, p=0.0011
副作用としては、血圧上昇、出血（穿孔など）、嘔吐、血栓症、死亡などがあった。

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[コメント] GRADE systemを参考にしつつ、この薬剤効果をチェックすると、どうか？
本報告は、RCTで、深刻なlimitationsはないが、治療反応評価は独立したレビューではないと記載しています。

また他の類似したRTCがあるものの（Tyagi, P 2006, Kabbinavar F 2005, Huuwitz H 2004, etc)、併用する多剤化学療法の相違があり、そのためBevacizumab併用効果は異なっています。同じFOLFOX4レジメンでも統計学的に有意差がないとする結果もあります（Tyagi P: HR=0.89, p=0.1871)。

従って、研究デザインとしては、”High”であるが、grade-down項目として、”inconsistency” (-1)、および “imprecise/sparse” (-1）、また grade-up項目で特にプラスのものがないことから、最終的なエビデンスの質としては　”Low”です。

ハザード比（for death）表示で、”時間因子”、”打ち切り”　のため正確ではないものの、本論文でのBevacizumab併用の相対的な効果を概略として2×2表で比較すると、
本研究の主要アウトカム（死亡割合）は、B併用群 254/286、非B併用群 264/291で、 単純なRRとしては、0.98, NNT=52(-33～15)で、2ヶ月の生存期間の相違だけです。

FOLFOX4併用の副作用（神経症状など）に、さらに本剤の副作用が加わわり、 本剤の医療コストは、2週に1度の使用、10サイクルでは、約200万円となります。
しかも、約50人を治療して1人の恩恵となると・・・1億円・・・これが、早期承認となるほどの効果なのでしょうか？しかも本研究は厳選された患者を対象としたものであり、efficacy研究です。
コストやHarmなどを考えると、推奨は”弱”でしょう。

国内全例調査として2,500例、調査期間18ヶ月で、検討解析中のようです。
近年は結腸･直腸がんは、最も患者数の多いがんの一つで、日本では、2005年の年間新規結腸･直腸がん罹患患者数として115,000人が推計されています。中外製薬の発売初年度の売上高は70億円の見通しということです。

国内のガイドライン集約としては、東邦大学メデイアセンターが有名で、最大ガイドラインクリアリングハウスとされており、厚生労働省科学研究班の報告によると、約720診療ガイドラインが収載されているということです。（診療ガイドラインの適用と評価に関する研究（長谷川班；　平成18年3月）

研究班報告をみると、興味ある調査が実施されており、
■診療ガイドライン作成状況についての研究として、ひとつのガイドライン作成にどれくらいのスタッフやコストが必要なのかという以下のような調査です。

研究結果：
(1)AGREEを用いた診療ガイドライン78個の作成責任者を対象としてアンケート調査し、48診療ガイドライン作成責任者から回答を得た。
(2)診療ガイドライン作成には　平均25人が関与していた
(3)作成費用は　平均1800万円だった（50万～　7500万）
(4)ガイドライン作成手順としては、
  　平均6000～9000論文をスタートとして、
  　評価シート作成にいたるものが10%、
  　最終的に引用されるのが4%である。
(5)ガイドライン編集にあたって、特に留意したことは下記である。
  　・臨床現場での一般医の利用しやすさ、
  　・推奨内容の医学的・科学的な正確性、厳密性
  　・専門医の意見をとりまとめてコンセンサスを形成
  　・推奨内容が臨床現場で実施できるかどうかの導入性
(6)作成で苦労したことは、日本人についての情報がないことが最多。
(7)AGREE instrumentは　評価ツールとしては改善の余地があるが有用である。
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[コメント]
以上のように、ひとつの診療ガイドラインは約2000万円で出来上がっている、さらにはガイドラインに利用されるエビデンスとして、6000件以上の論文からスタートし最終的には4%程度の引用です。
また、本研究班報告で有用としているAGREE評価ツールに関しては、280ガイドラインをチェックした結果、(1)評価項目の達成状況が一般に低いこと、特に科学的根拠の同定、評価、統合について改善が必要であること、(2)達成状況は年次が新しいものでも、改善の傾向がない、というSaneyfelt TM (JAMA 1999）の報告もあり、やや研究班の意見とは異なっているようです。