中外製薬の、大腸がんの抗がん剤ベバシズマブ（アバスチンAvastin）が、国内で必要な臨床試験の一部（国内第II相臨床試験）を実施せずに申請し、（当初予定よりも約18か月も早く）許可されました。アバスチンは血管新生という、がん組織に栄養と酸素を供給する血管網の伸張を阻害する治療薬で、本剤の併用で、がん腫瘍の増殖や全身転移が防がれ、すでにアメリカやヨーロッパなどで販売されています。

今回のアバスチンの薬価は、100mg＝5万円、使用量からすると、10mg/kgとして、約400mg＝19万円です。
では、この薬剤の有効性はどの程度なのでしょうか？　論文をチェックしてみます。

文献；
Giantonio BJ, et al: J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44
Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.　

研究の要旨：
■臨床疑問:　オキサリプラチンを主体とした化学療法の実施がある転移性大腸癌患者で、Bevacizumab（B：ベザシズマブ)が生存期間におよぼす効果を検討する
■研究：　RCT(phase-III)：　intention-to-treat解析。
■試験が行われた場所（米国、南アフリカの221施設）
■Efficacy研究、研究期間：2001～2003年
■患者（P）：　転移性大腸癌患者、化学療法実施例、800人
（年齢＝60歳：　男性60%、PS=0～1、肝転移70%）。
■介入（I)：　3群にランダム割付(1:1:1)：　(1)FOLFOX4(+B)、(2)FOLFOX4(-B), (3)Bevacizumab単独：
2週間に一度の化学療法を1クールとして；　FOLFOX4(+B）群10サイクル、FOLFOX (-B)群７サイクル、B単独群４サイクル、
■アウトカム(O)：　主要エンドポイントは “overall survival”
■観察期間（T)：　median　28ヶ月

●結果：
各3群の生存期間（median. 月）は、各々　12.9, 10.8, 10.2。前2群比較では、Hazard 比= 0.75, p=0.0011
副作用としては、血圧上昇、出血（穿孔など）、嘔吐、血栓症、死亡などがあった。

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[コメント] GRADE systemを参考にしつつ、この薬剤効果をチェックすると、どうか？
本報告は、RCTで、深刻なlimitationsはないが、治療反応評価は独立したレビューではないと記載しています。

また他の類似したRTCがあるものの（Tyagi, P 2006, Kabbinavar F 2005, Huuwitz H 2004, etc)、併用する多剤化学療法の相違があり、そのためBevacizumab併用効果は異なっています。同じFOLFOX4レジメンでも統計学的に有意差がないとする結果もあります（Tyagi P: HR=0.89, p=0.1871)。

従って、研究デザインとしては、”High”であるが、grade-down項目として、”inconsistency” (-1)、および “imprecise/sparse” (-1）、また grade-up項目で特にプラスのものがないことから、最終的なエビデンスの質としては　”Low”です。

ハザード比（for death）表示で、”時間因子”、”打ち切り”　のため正確ではないものの、本論文でのBevacizumab併用の相対的な効果を概略として2×2表で比較すると、
本研究の主要アウトカム（死亡割合）は、B併用群 254/286、非B併用群 264/291で、 単純なRRとしては、0.98, NNT=52(-33～15)で、2ヶ月の生存期間の相違だけです。

FOLFOX4併用の副作用（神経症状など）に、さらに本剤の副作用が加わわり、 本剤の医療コストは、2週に1度の使用、10サイクルでは、約200万円となります。
しかも、約50人を治療して1人の恩恵となると・・・1億円・・・これが、早期承認となるほどの効果なのでしょうか？しかも本研究は厳選された患者を対象としたものであり、efficacy研究です。
コストやHarmなどを考えると、推奨は”弱”でしょう。

国内全例調査として2,500例、調査期間18ヶ月で、検討解析中のようです。
近年は結腸･直腸がんは、最も患者数の多いがんの一つで、日本では、2005年の年間新規結腸･直腸がん罹患患者数として115,000人が推計されています。中外製薬の発売初年度の売上高は70億円の見通しということです。

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