結果の信頼性を低下させる参加者アウトカムデータの欠損（missing outcome data）に関連するバイアスのリスク（RoB）の程度は、すべてのシステマティックレビューの重要な問題です。
たとえば、高いRoBとして欠損データ10%という閾値を設定し、メタアナリシスにおける6件の研究のうち、3件は欠損データなし、3件は12％の欠損データを持つと仮定します。このような場合、どのようにして、エビデンス総体にわたって、参加者の欠損データによるRoBのための等級ダウンをすべきか否かを決定するのでしょうか？
アウトカムデータの欠損がある場合のRoB評価についてGRADEが提案している戦略（imputation：補完、代入）を解説しているものが、JCE GRADEシリーズの#17です。
GRADE guidelines 17: assessing the risk of bias associated with missing participant outcome data in a body of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:14-22
GRADEが推奨するimputation戦略は、完了追跡参加者と比較した欠損データ参加者におけるアウトカム事象の発生率（relative incidence）を使うもので、欠損データを有する参加者間の未知のオッズと利用可能なデータを持つ参加者間の既知のオッズの関係を使うinformative missingness odds ratio（IMOR）と似たものです。
ここでは、missing outcome dataに対するGRADEによるRoB評価の３つの例を紹介します。
(1) RoBのグレードダウンなし
（Clostridium difficile感染を予防するためのプロバイオティクス）
20件のランダム化試験のうち13件で、参加者の5％〜45％がClostridium difficile感染に関するデータの欠損があった。
対照群ではアウトカムデータ欠損者と追跡成功者の間で、イベント発生率が同じであると仮定し、プロバイオティクス群では、アウトカムデータ欠損者の相対発症率（RI）をRIMPD/FU 1.5, 2.0, 3.0, 5.0という仮定を用いて調査した。結果は、各RIの仮定に対して頑健であることが証明され、RI=5.0でもプロバイオティクスの有益効果は大きく維持され、95％CIは狭い（相対リスク0.50 [0.34〜0.76]）（図１）。
したがって、データ欠損によるRoBに関して、GRADEの等級ダウンなし。
図1：Clostridium-difficile関連疾患を予防するためのプロバイオティクスの感度分析
統合値のみ表示。
注：各研究データを表示したフォレストプロットはprobiotics_Forest plot参照。
フォレストプロットは、自分でRevMan入力解析した結果ですが、実際の論文データとは若干数値が異なっています。論文著者のElieや解析実務者のBradleyなどに問い合わせましたが、データがすでに手元にないということでした。(^^;
臨床的には問題ないですが、おそらく、この表示データが正確と思います。
(2) RoBのグレードダウンあり
（COPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬）
4件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”入院につながるCOPD悪化”である。著者はオッズ比0.87[0.77～0.99]を報告したが、参加者の5％から11％のデータが欠落していた。レビュー著者らは、エビデンスの質を評価するためにGRADEを使用し、欠損データによるRoBの結果としていずれのアウトカムについても等級ダウンとしなかった。完了ケース分析では、OR 0.83 [0.73、0.94]であった。
メタアナリシスの介入群での全体的なイベント発生率は16％であり、RIMPD/FU比が1.5, 2.0, 3.0の可能性があると考えた。 5.0のRIMPD/FUはありそうにないと考えられた（この場合、参加者の80％が悪化のために入院したであろう）。
統計的有意性は、RIMPD/FU2.0の仮定では境界であり（OR、0.89 [0.79〜1.00]）、RIMPD/FU3.0では消失した（図2）。したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり。
図2：安定したCOPDにおけるチオトロピウム対長時間作用性β刺激薬の感度分析
(3) RoBのグレードダウンあり
（COPDにおける運動訓練中の非侵襲的換気（Non-invasive ventilation：NIV））
2件のランダム化試験からなるシステマティックレビューで、アウトカムは”自転車エルゴメータの耐久時間の変化”である。完了ケース分析では、平均差58.68 [3.76〜113.59]であったが、2件の研究における参加者の21.6％と34.5％のデータが欠落していた。レビュー著者らは、GRADEを使用して、欠損データによるバイアスのリスクを低いと評価した。
GRADEのmissing dataに関するRoB評価指針にしたがって、欠損データに関する説得できる仮定を使って、RoBを再評価した。結果の頑健性は第1戦略（含まれている各試験の両群の欠落データの平均スコアは、検討中の試験の対照群の平均スコアと等しいと仮定）から失われた（平均差42.94 [-4.79 〜90.68]）（図3）。
したがって、欠損データによるRoBのために等級ダウンあり。
図3：COPDにおける運動トレーニング中のNIVの感度分析
これらの内容に関しては、GRADE3版のp49～p52「欠損データに関する補完解析と感度メタアナリシス」を参照ください。
一連の補完（代入）戦略においては、”plausible worst case”の仮定が重要です。
注：GRADE3e書籍のp52で記載した５つのデータソースに関して、書籍では”番号（1～5）”と列記していますが、”A～E”の間違いでした（原著論文、または出版社の正誤表を参照）。
