GRADEセンターの国内設立を提案してから3年、やっと承認されて完了しました。

福岡先生からも直接連絡があり、またMinds連絡ニュースにも以下のようにありました。
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■1.『Minds Tokyo GRADE center』設立承認のご案内
https://minds.jcqhc.or.jp/guide_author/info_detail/T0012480

これまでMindsでは、『Minds診療ガイドライン作成マニュアル』の開発・提供、Holger Schunemann教授（カナダ・マクマスター大学）を招聘したセミナー・ワークショップの実施等を通して、GRADEアプローチの普及に努めてまいりました。
このたび、「Minds Tokyo GRADE center」の設立が正式に承認されましたので、お知らせいたします。Mindsウェブサイトへの関連情報掲載、具体的な取り組みにつきましては後日ご案内いたします。GRADE working groupの取り組みについては、下記ＵＲＬをご確認ください。
http://www.gradeworkinggroup.org/
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徐々にガイドラインの質が向上することでしょう。
 

試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）の追加です。

TSAマニュアルにも記載されていますが、TSAソフトウエアは、RevMan5データを直接取り込むことが可能です。

手順は以下です（詳細はTSAマニュアルを参照）。

1. RevMan5のデータをcsvファイルとして保存する。
2. TSA/RM5Converterを使ってcsvファイルを取り込む。
3. CSVファイルをTSAファイルに変換する（新規作成フォルダの中に変換データファイルができる）。
4. TSA.jarを使って、変換TSAファイルを読み込む。
5. α消費境界（Alpha-spending boundary）や、重複対数法則（law of the iterated logarithm）などの有意性検定のための必要項目を入力する。
6. 異質性（Diveristy）に関する調整の効果も評価する。

 
●例： GRADE3版で記載している、”Thrombophilia”メタアナリシス仮想例の心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスを、RevManから変換したものが以下です。

 


 
●そのデータをTSAソフトウエアで解析したものが以下です。
（STATAを使った解析結果、GRADE3版のp139とほぼ同じ値です）

 


 
いずれにしても、GRADEのimprecisionにおける評価には、さまざまな注意点があります。

てんかん診療ガイドライン2018に関する補足です。

GRADEを使った臨床疑問への推奨作成は、CQ9-2, CQ10-1, CQ10-2の３件がありますが、このうち CQ10-2の推奨の強さの判断にはやや問題があるようです。

提示されている推奨は、「GRADE 1C：強い推奨、エビデンスの確実性「低」）です。
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てんかんガイドラインは、「薬剤抵抗性てんかん」という特殊な患者サブグループであり、効果の大きさから、整合性に欠ける推奨をパネルは許容したものと思います（私はこの疾患については全く知識がないのであくまで想像です）。

しかしながら、このCQ10-2のエビデンスプロファイルにおける記載には疑問があります。

“信頼区間が閾値をまたいでいるので不精確”（脚注）と判断していながら「強い推奨」と決定した事情は理解できないです。
一部のアウトカムに関しては、効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の閾値をまたぐため、非常に深刻な不精確さあり”と判断してます。それにもかかわらず、「強い推奨」です。

ただし、今回、自分でオリジナルデータをメタ統合解析してCoEや推奨を評価してみましたが、推奨のための”完全コンテキスト化アプローチ”を使うと、「強い推奨」になると思います。
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なので、HPで紹介しているコメントも変更しました（CQ10-2の確認が不十分でしたが、最終的な推奨の強さは変わらないです）。
http://www.grade-jpn.com/jp_grade/tenkan_2018.html

「整合性にかける推奨」や「完全コンテキスト化アプローチ」は、診療ガイドラインのためのGRADEシステムを参照ください。

 

近年ますます増加している試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関する論文のひとつです。

Increased Risks for Random Errors are Common in Outcomes Graded as High Certainty of Evidence. J Clin Epidemiol. 2019 Feb;106:50-59.

一部を省略した抄録です。

目的:エビデンスの確実性（CoE）が”高”として評価されたアウトカムにおけるランダム誤差のリスクを評価する。
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation)を使って高いCoEと等級付けされた2値アウトカムのCochraneレビューをランダムに100件選択した。ランダム誤差のリスク増加を検出するために、タイプI（α= 0.05）とタイプII（β= 0.10）の誤差に対して従来の閾値を用いた試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）を実施した。

結果：全体的に、高いCoEと等級付けされたアウトカムの38％（95％信頼区間：28％～47％）でランダム誤差のリスク増加があった。害を評価したアウトカムは、利益を評価したアウトカムよりも頻繁に影響を受けた（47％対12％）。ランダム誤差の増加によるアウトカムを再グレード付けすると、現在のガイドラインにおいて74％がグレードダウンされるべきであることを示した。

結論：
意思決定者は、高いCoEと等級付けされたアウトカムは、しばしば、偽陽性や偽陰性の所見が高いことを認識する必要がある。

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エビデンス総体の確実性を評価するGRADEドメインの一つであるimprecisionの評価において、このTSAが非常に重要であり、今後はルーチン化される可能性があります。さらにはGDTに採用さえる可能性もあります。

例１．TSAの４つのシナリオの概略図


[判断]
A: Z=1.96と交差しており有意な結果であるが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差していないので、誤った効果である（false positive）。
B: 情報サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである（true positive ）
C: Z=1.96と交差しておらずエビデンスが欠如している。すなわち、このメタアナリシスは必要情報量より少ない患者を組み入れている（false negative）。
D: 必要情報量には到達しているが、Z曲線はmonitoring boundary（赤線non-superiority, futility）と交差しており、介入効果はない（true negative）。

 
例２．TSA user manualより


[判断]
禁煙による効果は20%を超えないことを80%で検出力で示すfutility boundaries（non-superiority）を交差している。つまり、確信性と効果サイズの仮定内では、介入効果はない（真陰性）。
 
例3. STATA ”Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses”の記載データを利用したTSA
レビューの目的は、”One of the review’s aims was to determine whether the position (high versus low) of the tip of an umbilical arterial catheter led to clinical vascular compromise.”



[判断]
５件の研究からなるメタアナリシスである。
必要サンプルサイズに到達する前に、Z曲線はmonitoring boundary（赤線superiority）と交差し、確固なエビデンスである。

なお、TSA解析においては、
異質性を利用したサンプルサイズに関しても、従来のI²使用ではなく、D² (Diversity) 、さらにはI²を使ったHeterogeneity-adjusted information size, D²を使った、Diversity-adjusted infromation sizeを考慮することもできます。
（詳細はマニュアルや関連文献を参照）

試験逐次解析（Trial Sequential Analysis: TSA）に関しては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム　3版」のp139でも紹介しています（書籍ではSTATA使用例を紹介）。

また、TSAは、STATAソフトウエアを使って実施可能ですが、フリーのTSAソフトウエア（β版）でも解析可能です（上記の例３）。
http://www.ctu.dk/tools-and-links/trial-sequential-analysis.aspx

 
システマティックレビューや診療ガイドラインを作成する方々は、TSAを活用する必要があると思います。

 

TSAを使った実際の論文のいくつかを紹介します。

Mindsが承認登録した診療ガイドラインのうち、（2009年2月から現在までの10年間の”お知らせ”）があったCPGについて、body of evidenceに基づいているか調べました。
（改訂版がある場合には、旧版と改訂版のいずれも採用しました）

以下がその結果です。

総数217件で、年代別では、2007～2009年が16件、2010～2011年が4件、2012～2013年が27件、2014～2015年が85件、2016年～2018年が85件でした。
（Mindsの”お知らせ”で紹介になったガイドラインなので、実際にはこの数倍が出版されていると思います）

2年ごとの件数と、”エビデンス総体”に基づくガイドラインは、それぞれ0件、2件、1件、6件、10件でした。

エビデンス総体の質を等級付けして推奨の強さを決定した国内の最初ガイドラインが、「顎関節症患者のための初期治療ガイドライン」です。
最終のkokunai-cpg_0401.xlsxを参照。

1. IOMの信頼できる診療ガイドラインを作成するための基準が発表された以降（2010年～）での、国内診療ガイドラインにおけるエビデンス総体の利用割合は、9%です。
2. body of evidenceの利用割合（2年ごと）には、上図の５つの年代グループ間には統計的有意差はみられない（Fisher p=0.0555）。
3. Minds2014手引き発表以降として、2014年承認以降のグループ４（2014-2015）、グループ５（2016-2018）をみても、body of evidenceの利用割合は増えていない。また、両群間にも統計的優位さはない（片側p=0.146）。
4. 国内の診療ガイドラインには以下の特徴があった。