推奨を作成するという文脈で、正味の利益の確実性（certainty of net effect）を決定するステップ（１～９）を紹介してきました。
このアプローチは、以下の３つの仮定に基づいているという限界があります。

１．効果推定値は正規分布に準拠したデータを表す。
２．統合される効果推定値は独立しており、互いに相関していない。
３．統合される効果推定値に、一貫した測定単位を使用するための変換係数を掛けることができる。

＃２の仮定が成立することはほとんどないと考えられることから、正味の効果推定値の感度分析を実施する必要があります。
また、効果サイズが大きい場合には、CIと閾値の関連だけではなく、最適情報量（OIS）を考慮する必要があることをGRADEは認めており、今後さらにアプローチが洗練される予定です。

 

１．Net effect estimateを使った本アプローチ（Alper）は、GRADE working group内のプロジェクトグループによる概念論文であり、公式なGRADE指針ではないものの、エビデンスから推奨決定のプロセスを理解しやすい。

２．現時点で完全コンテキスト化アプローチとして、公式なGRADE指針は、Hultcrantらの手法(*)である。

 
注：診療ガイドラインや公衆衛生ガイドラインにおいてGRADEの完全コンテキスト化アプローチの使用にチャレンジすることは重要と思いますが、なにか意見があるようならば、GRADE working groupにフィードバックをお願いします。

 

エビデンスから推奨へのプロセスに関するEvidence-to-Decision(EtD)フレームワークには、利益と害のバランスやエビデンスの確実性以外に、コスト、費用対効果、公平性、許容可能性、実行可能性がありますが、ここでは、正味の効果推定値とその確実性に基づいて推奨を考えてみます。

正味の効果推定値の確実性は、(1)非常に低い確実性（very low certainty）、一部のパネルは、(2)CIの広さから確実性を評価することは無意味であると判断する可能性があるという結論でした（step4,5）。

これまでのステップにおける判断から、パネルの決断は以下の可能性があります。
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1. 点推定値は害の閾値を超えており、信頼区間は大きな利益と大きな害の閾値をまたいでいる。エビデンスの確実性は非常に低いものの、「Do no net harm」という原則から、「切除可能な口腔癌伸展例における術前化学療法（放射線療法併用）は推奨しない（GRADE 1D）」

2. 点推定値は小さな害の閾値に近いものの、推奨の方向性を決めることはできず、エビデンスの確実性を評価することはできないため、推奨は作成しない（no recommendation）
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相対的重要性の範囲にわたる正味の効果の確実性を判断するために、「感度分析」を実施します。
つまり、感度分析の目的は、相対的重要性の妥当的な範囲全体にわたって正味の効果の確実性が変わらないかどうかを判断することです。
アウトカムの重要性の感度分析では、どのアウトカムが正味の効果の可能性に重大であるかを再評価する必要となる場合もあります。

シナリオのアウトカムをすべて同じ程度に重要視するならば（＝すべて１）、正味の効果推定値は-38 (-185 ～ ＋109)であり、その確実性は変わりません。
また、SAEアウトカムの重要性を全原因死亡の0.3倍とした場合でも、推定値は0.5 (-187 ～ ＋188)であり、その確実性は変わりません。
つまり、「very low certainty」のままです。

 
***次は、最終の、「正味の効果確実性を推奨の強さへ関係づけする」（EtD）です。

 

採用したシナリオでは、正味の効果推定値の精確さは「very low」のため、このステップ5は不要ですが、一般的なコンテキスト化アプローチにおけるプロセスのためにさらに解説します。

エビデンスの確実性を評価するためのGRADEアプローチには、確実性を等級ダウンする5つのドメイン（バイアスのリスク、非一貫性、非直接性、不精確さ、出版バイアス）があります。そして、これらのGRADEドメインのうち、不精確さ（imprecision）は95%信頼区間を調べることにより（確実性の程度として）定量化できます。

エビデンスの確実性は概念的には、他の４つのGRADEドメインは不確実性の分布（効果の大きさや方向を含めて）を拡張および修飾することで、95％CIによって定義された確実性を超える最良効果推定値を実現し、この確実性の範囲の幅は、他の4つのドメインに関する懸念の程度に依存します。つまり懸念が大きいほど、95%CI範囲の推定値の確率分布の幅と形状を知ることができなくなります（図１：「診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」より引用）。

図１．GRADEのエビデンスドメインの確実性に基づいた確実性範囲の概念化

重大アウトカムとして設定した４つアウトカムの中で、（参照基準としての全原因死亡以外は）SAEが差別化要因（differentiator）ですが、アウトカムの全てがエビデンス総体の確実性（不精確さドメインを除いた）は、「low」でした（Step2参照）。
従って、
「重大なアウトカムに対する確実性等級付けと正味の効果推定値の精確さと一致する確実性等級付けのうち、最も低いものが正味利益の確実性を表す」というルール（Alper, JCE 2019）、あるいは上記の確実性範囲の概念から、シナリオにおける正味の効果推定値の確実性は「very low certainty」となります。

 
***つづき
（Step6: アウトカムの相対的重要性の範囲を検討する）