ランダム化比較試験（RCT）は、治療効果に関する因果関係推測のゴールドスタンダードであり、RCTのメタアナリシスは予測される治療効果の検出力と正確性を高めるものです。しかし、メタアナリシスは偽陽性結果をもたらすリスクがあり（治療効果がないのに治療効果があるような報告）、特に小規模RCTが過剰評価につながりやすいとされています。通常のメタアナリシスにおけるランダム誤差を解消し、誤った結論に対処すべく、以下のTrial Sequential Analysis（逐次解析）が開発されました。
・Pogue and Yusuf(1997,1998)が、累積メタアナリシスにおけるLan–DeMets trial sequential monitoring boundariesの作成法を提唱。
・Wetterslev (2008)が、異質性を調整した方法として、Trial Sequential Analysis（TSA）と名付けた手法を発表。
Trial sequential analysis reveals insufficient information size and potentially false positive results in many meta-analyses. Brok J, et al. JCE 2008; 61: 763-9
TSAは、RCTを年代順に並べて、古い方から順番に累積メタアナリシスデータとして有意差検定を行う方法です。
解析の実際としては、事前に設定した、臨床的に意義のあるとする効果推定値、α/βエラー、からの最適情報量（OIS）を、実際の累積メタアナリシスの統合推定値のZ値と比較します。
TSAのために利用できるツールが、STATA（コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）を組み合わせたものです。
Miladinovic B, et al: Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses. STATA journal 2013; 13(1): 577-91.
■TSAの４パターン
TSAによる４つのパターンの解釈が以下です。
- Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
- Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）
- Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）
- 必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）
■STATAとRを組み合わせたTSA解析例
データ：example1,2.xlsx（上記のMiladinovic論文より抽出。sheet1=example1）
本TSAにおいては、個別研究のrisk of biasを調整した解析となっています。
LBHIS: low-bias heterogeneity-adjusted information size
使用ツール：STATA(version 13), R(version 3.1.3)
GRADEの枠組みにおいては、TSAを使って、”imprecision”の評価に役立てることが可能です。
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