内科医のエビデンスに基づく医療情報

Category: ‘メタアナリシス’

出版バイアスのための輪郭強調ファンネルプロットとtrim-and-fill

2016年5月24日 Posted by aihara

STATAコマンドの紹介

出版バイアスの検出にファンネルプロットを利用して、非対称性をみる方法がありますが、非対称だからといって必ずしも”出版バイアス”によるということでありません。GRADEアプローチを使った出版バイアスの評価において注意すべき重要なポイントです。

メタアナリシスのファンネルプロットの非対称性が、出版バイアスによるものかそうでないのかの鑑別に、輪郭強調(Contour-enhanced)ファンネルプロットがあります。詳細は、GRADE書籍第2版のp85-87参照。

書籍では紹介できなかった出版バイアス例（受動喫煙と肺がんリスク）の輪郭強調ファンネルプロットとそのSTATAコマンドが以下です。

.use passivesmoking, clear
.local n=_N
.metan logOR selogOR,nograph
.local ES=r(ES)
.sum selogOR,meanonly
.local semax=r(max)
.metatrim logOR selogOR,save(metatrimdata, replace)

.use metatrimdata,clear
.local nfilled=_N-`n’
.metan filled fillse,nograph
.local filledES=r(ES)
.confunnel filled fillse if _n >`nfilled’,contours(5 10) extraplot(scatter fillse filled if _n <=`nfilled', msymbol(triangle) mfcolor(red) mlcolor(red) || function `ES', horizontal lc(black) range(0 `semax') || function `filledES', horizontal lc(magenta) lpattern(dash) range(0 `semax')) legendlabels(`"7 "Filled samples" 8 "F.E." 9 "trim & fill adj.mean""')

解釈：ファンネルプロットは非対称性を示し、Trim-and-fillによると、7件の研究（赤の▲）が欠けていると考えられる。そして、それらの全てがp>0.10の領域に存在していることから非対称性の原因として出版バイアスがありそうである。

Sven Kepes(Department of Management, School of Business Virginia Commonwealth University,Richmond, VA, USA)私信：
Based on the magnitude of the difference between the meta-analytic mean and the trim and fill mean, you can also categorize the bias as “negligible,” “moderate,” or “severe.”

ファンネルプロットで非対称性がある場合、Contour-enhanced funnel plotnを使ったさまざまな解析が役立ちます。両側検定vs片側検定の差も検出可能です。

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Trial Sequential Analysis（逐次解析）：ARDS-2016ガイドライン

2016年5月6日 Posted by aihara

フルデータが公開されているARDS-2016診療ガイドラインを利用して、TSAを実施してみました。

例１.CQ2：成人ARDS患者の初期の呼吸管理として非侵襲的陽圧換気（NPPV）を行うべきか
アウトカム：死亡

結果: True positive（no imprecision）

例２．CQ3：成人ARDS患者において人工呼吸を実施する際，一回換気量を低く設定するべきか
アウトカム：死亡

結果: False negative(imprecision*)

*: GRADEを使ったエビデンスの確実性（SR）の評価において、ARDSガイドラインパネルは、不精確さの根拠として”信頼区間が広い”と判断していますが、
meta-analysis including less patients than the required information sizeということなのでしょう。

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累積メタアナリシスのTrial Sequential Analysis（逐次解析）

2016年5月2日 Posted by aihara

ランダム化比較試験（RCT）は、治療効果に関する因果関係推測のゴールドスタンダードであり、RCTのメタアナリシスは予測される治療効果の検出力と正確性を高めるものです。しかし、メタアナリシスは偽陽性結果をもたらすリスクがあり（治療効果がないのに治療効果があるような報告）、特に小規模RCTが過剰評価につながりやすいとされています。通常のメタアナリシスにおけるランダム誤差を解消し、誤った結論に対処すべく、以下のTrial Sequential Analysis（逐次解析）が開発されました。

・Pogue and Yusuf(1997,1998)が、累積メタアナリシスにおけるLan–DeMets trial sequential monitoring boundariesの作成法を提唱。

・Wetterslev (2008)が、異質性を調整した方法として、Trial Sequential Analysis（TSA）と名付けた手法を発表。
Trial sequential analysis reveals insufficient information size and potentially false positive results in many meta-analyses. Brok J, et al. JCE 2008; 61: 763-9

TSAは、RCTを年代順に並べて、古い方から順番に累積メタアナリシスデータとして有意差検定を行う方法です。
解析の実際としては、事前に設定した、臨床的に意義のあるとする効果推定値、α/βエラー、からの最適情報量（OIS）を、実際の累積メタアナリシスの統合推定値のZ値と比較します。

TSAのために利用できるツールが、STATA（コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）を組み合わせたものです。
Miladinovic B, et al: Trial sequential boundaries for cumulative meta-analyses. STATA journal 2013; 13(1): 577-91.

■TSAの４パターン

TSAによる４つのパターンの解釈が以下です。

Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）
Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）
必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）

■STATAとRを組み合わせたTSA解析例

データ：example1,2.xlsx（上記のMiladinovic論文より抽出。sheet1=example1）

本TSAにおいては、個別研究のrisk of biasを調整した解析となっています。
LBHIS: low-bias heterogeneity-adjusted information size
使用ツール：STATA(version 13), R(version 3.1.3)

GRADEの枠組みにおいては、TSAを使って、”imprecision”の評価に役立てることが可能です。

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連続アウトカムのメタアナリシスにおける異質性

2016年2月19日 Posted by aihara

JCE論文から：

High statistical heterogeneity is more frequent in meta-analysis of continuous than binary outcomes
JCE 2016; 70:129–135.
連続アウトカムのメタアナリシスでは、2値アウトカムのメタアナリシスよりも統計学的に異質性が高いことが多い。

今回著者らは、671件のメタアナリシス（2値アウトカム557件、連続アウトカム352件）について、異質性（I²）を比較した。

連続アウトカムをあつかったメタアナリシスにおける異質性（I²）は、2値アウトカムのそれよりも高かった。

また、連続アウトカムのメタアナリシスにおいては、含める研究数が多くなるについて、異質性のI²は高かった。

個々の研究のサンプルサイズとメタアナリシスの研究数の間には相関がなく、標準化平均差（SDM)の平均標準誤差（SE）と研究数にも関連はなかった。

連続アウトカムに関するこの現象の原因は不明であるが、連続アウトカムと2値アウトカムのI²解釈には、異なる基準を使うことが適切かもしれない。

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Meta-analysis関連リンク

2016年2月12日 Posted by aihara

NiftyのHPが終了するということで引っ越し作業中ですが、関連のメタアナリシスに関するリンクをまとめました。

http://www.grade-jpn.com/meta-analysis.html

メタアナリシスにおいて提示されるエビデンスの質評価には、GRADEの８要因（バイアスのリスク、直接性、一貫性（異質性）、精確さ、出版バイアス、効果の大きさ、容量反応勾配、交絡因子による過小評価）を考慮することが必要です。

例１：異質性

例２：出版バイアス

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Peto法による統合オッズ比

2016年2月10日 Posted by aihara

FBでの意見交換の延長のため、こちらでメタアナリシスの手法の一つであるPeto法による統合オッズ比と95%信頼区間の算出法を紹介します。

■固定効果モデルのPeto法によるメタアナリシス¹

	事象(+)	事象(-)	合計
治療(+)	a	b	g
治療(-)	c	d	h
合計	e	f	n

各研究の観測値 (Observed) O_i = a
各研究の期待値 (Expected) E_i = e*g/n
対数オッズ比の分散 (variance_i) = E_i*f*h/(n*(n-1)

●統合オッズ比：

●95%信頼区間：

●均質性の検定：

Q_Hは自由度（メタアナリシスで統合した研究数-1）のχ２乗分布になる
Q_Hから求めたｐ値<有意水準のとき「均質性の仮定は棄却される」

●有意性の検定：

Qは自由度１のχ2乗分布になる
Qから求めたｐ値<有意水準であれば、「治療の事象に対する効果あり」となる
この有意性の検定はMantel-Haenszel検定という

■エクセルを使った、peto法によるメタアナリシス²

meta-analysis_peto.xlsx
入力データから自動的にフォレストプロット図を表示させるようにしています（下図）

参考文献：
1.増井健一. ここからはじめるメタ・アナリシス Excelを使って簡単に. 真興交易医書出版部 2003年
2.森實敏夫. わかりやすい医療統計学. メディカルトリビューン 2004年
3.メタアナリシス：変量効果モデルと固定効果モデルなど

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メタアナリシス：異なる尺度を使った連続変数の効果サイズの５つの表示法

2015年12月16日 Posted by aihara

研究の最後に１度だけ測定される２値アウトカムと違い、連続変数は研究の開始（ベースライン、つまり観察開始前または介入実施前）と終了の両方の時点で測定されます。したがって、連続アウトカムは研究のベースラインから終了時にかけてのスコアの変化（すなわち、変化スコア）または研究の終了時における最終測定値（すなわち、最終値）として表現することができます。この場合、想定リスク（スコア）とは、対照群における最終値または変化スコアのことを指します。連続アウトカムのための２つの重要な統合効果推定値が、平均差（MD）または標準化平均差（SMD）です。

システマティックレビューにおいては、しばしば異なる尺度を使った測定法により連続変数の研究を扱う場合があります。複数の研究において、同一の構成要素の測定に異なるツールが使われている場合は、連続データを統合するためのメタアナリシスにおいては、SMDを利用することがよいとされています。

しかし、JCE GRADEシリーズにおいては、連続アウトカムに関するbody of evidenceの質評価の際（特に異なる尺度を使った連続変数の効果サイズを扱う際）、５つの表示法を解説しています。

●Five approaches to presenting results of continuous variables when primary studies have used different instruments to measure the same construct

GRADE guidelines 13. Preparing Summary of Findings tables and evidence profilesdcontinuous outcomes.
J Clin Epidemiol. 2013 Feb;66(2):173-83

Approach	Advantages	Disadvantages	Recommendation
SD units (standardized mean difference; effect size)	Widely used	Interpretation challenging Can be misleading depending on whether population is very homogenous or heterogeneous	Do not use as the only approach
Present as natural units	May be viewed as closer to primary data	Few instruments sufficiently used in clinical practice to make units easily interpretable	Approaches to conversion to natural units include those based on SD units and rescaling approaches. We suggest the latter. In rare situations when instrument very familiar to frontline clinicians, seriously consider this presentation
Relative and absolute effects	Very familiar to clinical audiences and thus facilitate understanding Can apply GRADE guidance for large and very large effects	Involve assumptions that may be questionable (particularly methods based on SD units)	If the MID is known, use this strategy in preference to relying on SD units Always seriously consider this option
Ratio of means	May be easily interpretable to clinical audiences Involves fewer questionable assumptions than some other approaches Can apply GRADE guidance for large and very large effects	Cannot be applied when measure is change and therefore negative values possible Interpretation requires knowledge and interpretation of control group mean	Consider as complementing other approaches, particularly the presentation of relative and absolute effects
MID units	May be easily interpretable to audiences Not vulnerable to population heterogeneity	Only applicable when MID is known To the extent that MID is uncertain, this approach will be less attractive (*)	Consider as complementing other approaches, particularly the presentation of relative and absolute effects

*:Abbreviations: SD, standard deviation; MID, minimally important difference.

MIDが不明の研究が組み入れられていても、MID既知の他の研究のSDを参考にして、統合解析処理が可能というその後の報告（Johnston BC. et al: JCE 2012; 65 817-26）もあります。

これらの５つのアプローチは、システマティックレビューや診療ガイドラインにおける連続アウトカムに関する効果サイズの精確さを考える上で重要ですが、現状のGRADEpro/GDTはすべてに対応してはいません。

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メタアナリシスにおけるよくある間違い

2015年12月5日 Posted by aihara

メタアナリシスにおける固定効果モデルとランダム効果モデルの使い分け
https://www.meta-analysis-workshops.com/pages/paperseries.php

“とりあえず固定効果モデルで解析してみて、異質性がないならばそのまま、異質性があるならランダム効果モデルを採用”という手法は誤っています、
https://www.meta-analysis-workshops.com/download/common-mistakes2.pdf

上記のpdfを読むうえで、以下の図（Introduction to Meta-Analysis, Borenstein M, et al, 2009より）を参考にしてください。

●Symbols for true and observed effects

	True effect	Observed effect
Study	●	■
Combined	▼	◆

●Fixed-effect model-distribution of sampling error

●Random-effect model-between-study and within-study variance

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Temple Universityの「メタアナリシスとシステマティックレビューのガイド」

2015年10月23日 Posted by aihara

Temple Universityの「メタアナリシスとシステマティックレビューのガイド」（Russell Conwell Guide Series）には、さまざまな資料が紹介されています。

●例：Introduction to Systematic Reviews

3. Question/topic refinement

Formulate a clearly defined answerable question or series of questions, identifying the Population, Intervention,
comparison condition, and Outcome(s) of interest
Example: “Do psychological treatments for PTSD improve PTSD symptomatology in adults, compared with control conditions (e.g., usual care or waiting list) or alternate psychological treatment?”
If there are multiple, related questions, reviewers often develop an analytic framework, which visually shows the logical pathways underlying your questions. Sometimes reviewers need a higher level diagram and multiple logical pathways that show more detail contained in each high level box. An example of a higher level diagram can be found on page 84 of this report. To see an example of a simple analytic framework with four related questions, click here.