胃がん死亡が全国平均よりも高く、発見がんに進行がんが多い、ある自治体における「胃がん検診（胃透視検査）の精度」に関する研究調査です。
胃がん死亡を減少させるために、現状スクリーニング体制における問題点を把握し、改善対策を検討するための研究が計画され実施されました。
■現状のスクリーニングシステムと読影判定方法：
・検診スクリーニングを担当しているのは（認定放射線技師ではなく）臨床医である。
・判定においては、２人の読影担当医師が、胃がん検診撮影画像（1例：８枚セット）を独立して読影する（ダブルチェック）。
・読影所見については、病変の有無と病変ありの場合の部位（上部、体部、前庭部）とともに、二次検査の必要性を１（異常なし）～５（明らかな異常）の５段階で評価し、評価「3, 4, 5」が、二次検査（内視鏡検査）となるシステムである。
そこで、研究グループが、診断スクリーニング戦略について以下のような研究を実施した。
■目的：
読影担当者20人の精度を把握して、問題があるならば対処方法を検討する。
■方法：
・画像担当者（消化器疾患専門医）が、すでに早期胃がんの診断が確定している患者を含めた30例分の過去の検診時の画像（１例8枚セットで、胃がんと非胃がんを含めて）用意し、各画像上にある検診受診者名などの情報を非表示処理した。
・当該地域の読影担当者20人が、普段の検診読影と同じような所要時間で30例を５段階評価のいずれかで判定した。
・30例の画像内容（胃がんと非胃がんの割合）は、各読影担当者には、知らせなかった。
・読影者は、通常の読影と同様に、3か所の病変部位（前壁vs後壁も含め）、および病変の種類（陥凹性vs隆起性vsその他）を5段階で評価した。
・データ解析者は割り付け画像に対し盲検化され、画像割り付け者は読影者の判定結果に対し盲検化された。
・がん検診スクリーニングの感度と特異度の最低許容値として、65%を設定した（読影担当者の意見を事前に収集）。
■結果：
・準備された30例の画像は、早期胃がん20例、非胃がん10例であり、その内訳は以下であった。
(1) 読影者の評価：
読影者20人による、画像30例に関する判定区分（1～5）は以下であった（n=600）。
例えば、胃がんなし例を「等級１＝（異常なし）」と判定したのは109件、早期胃がんの画像例を「等級＝４（異常あり疑いで二次検査必要）」と判定したものは56件であった。
読影者評価の疾患別のヒストグラムが以下である。
一見してわかるように、早期胃がん例を”異常なし、二次検査不要”と診断しているものが多い（234/400=58.5%がfalse negativeである）。
(2) 読影者全体のスクリーニング感度
読影者20人の全体としての感度、特異度、精度は以下である。
(3) 読影者間のばらつき
読影者20人の判定のばらつきが下図（左)であり、当初設定した最低許容感度65%（特異度65%）を満たすものの分布が下図（右）である。
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| 評価者間のばらつきは非常に大きい（平均値からの偏差）。 | 図からわかるように、感度と特異度の双方が65%以上（図の右上4分位領域）の判定者はいない。特異度が50%以上で、感度が65%以上（左上の領域）の判定者は、rater_a07と、rater_a12の２人だけである（赤枠）。 |
では、このスクリーニング感度を上げるために、カットオフ値を下げるとどうだろうか
(4) カットオフ値低下による効果はあるか
読影時の判定におけるカットオフ値を３から２に下げた場合の感度と特異度が以下であった。
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| 要精密検査のカテゴリを、“２”にすると、感度は（40%から）平均47%に上昇する（精度は50%である）。cutoff=3とcutoff=2の2群で感度の差を比較すると、統計学的には有意であるが（P=0.0198）、感度の上昇は7%とわずかである。 | 感度が65%以上の判定者の数は増えているが（５/20人）、それらの特異度は低下している（下図）。閾値＝“２”とすることで、rater_a04, rater_a09が左上領域に入ってくる。 |
(5) 評価者間の一致度：
30件の画像セットに関する、20人の判定者の一致度を、“偶然の一致を補正”したKappa係数を使って測定した。
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図に示すように、（診断の感度は低いものの）全体としての一致度（K）は、0.4であり、「一応の一致（fair）」ということになる。しかし、信頼区間の上限は0.56であり、最大の一致度をもってしても、K係数は0.6以下であり、「良好な一致（good）」とはならないと判断できる。 |
(6) 病変部位による差はあるか：
病変部位を、Upper, middle, lowerの3区分に分類して、感度（異常病変を指摘する割合）を比較した結果が以下である。
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| “3群に差がない”という仮説は“棄却”され、多重比較においては、Upper(1)と middle(2)の比較において有意差があるが（* p=0.021）、Upper(1)とlower(3), middle(2)とlower(3)には有意差がない。統計学的に差があるといっても、その差は（低いレベルでの）差であり、つまり、middleでも感度は約50%であり、upperの病変に対する感度は約30%である。本グループは、３つの全ての病変部位に関して（さらには、特に、“上部の病変”に対して）、より慎重な読影が必要と思われる。 |
(7) 診断精度が最も高い読影者のROC曲線
他の読影者の個別データは割愛した。
(8) 診断精度のメタアナリシス：
“感度”と”１－特異度”に統計的に相関があり（Spearman correlation coef 0.625, p=0,003）、単純には統合できない。
Bivariate HSROCモデルによるメタアナリシスによる結果が以下である。
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カットオフ＝３では、感度に関しては、最大の効果としても、0.5以下である。つまり、特殊なペアリング（例、 rater_a07 + rater_12）以外は、この自治体における胃がん検診（X線検査の読影）におけるダブルチェック体制では、感度は50％前後ということである（＝胃がん例の半分を見逃す）。 診断オッズ比＝１ ということは、診断検査としては、全く意味のない精度レベルということになる。 従って、胃がん検診における偽陰性を減らすためには、(1)カットオフ値を下げる、(2)異常例を使った診断トレーニング、(3)読影ペアリングを考慮する、必要がある。 |
(9) 診断検査精度メタアナリシスのフォレストプロット：
感度を上げるための複数判定者のチェック体制によるペアリング選択のためには以下が参考になる。
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統合感度は0.39、統合特異度は0.63である。 |
(10) summary receiver operating characteristic：
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ROC図からも、rater_a06, a07, a12が比較的に優れた診断能（感度と特異度の双方が高い）をもっていることがわかる。 |
■結論:
以上から、この自治体で実施されている胃がん検診において偽陰性（false negative）を減らすためには、以下が必要である。
(1)カットオフ値の低下、
(2)フィードバックを含めた異常例を使った診断トレーニング、
(3)読影者の人数およびペアリングの考慮
なお、内視鏡による胃がん検診も同じように精度を調査し、さらには胃がん死亡減少アウトカムの費用対効果を調べる必要がある。
診断研究精度のメタアナリシス、および診断スクリーニングのエビデンスの確実性評価は、
「診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」（2018年、中外医学社）を参照。
