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COVID-19 ワクチンに関する「国内の指針」と海外の「リビングエビデンス」

2021年8月2日 Posted by aihara

COVID-19 ワクチンに関して、「国内の指針」と海外の「リビングエビデンス」が公開されています。


●COVID-19 ワクチンの普及と開発に関する提言

診療ガイドライン検討委員会
COVID-19 expert opinion working group
https://www.jmsf.or.jp/uploads/media/2021/07/20210730161541.pdf
———————-
ナラティブなエビデンスの提示で、そのrisk of biasも不明。


●COVID-NMA

https://covid-nma.com/recommendations/

https://covid-nma.com/vaccines/variants/index.php?variant=alpha
https://covid-nma.com/vaccines/variants/index.php?variant=beta
https://covid-nma.com/vaccines/variants/index.php?variant=delta
———————-
リビングシステマティックレビュー(NMA)によるエビデンスの提示で、アルファ、ベータ、デルタ変異株ごとにrisk of bias評価とともに、効果推定値をフォレストプロットを使って提示しています。

 

完全コンテキスト化アプローチ_10:Net effect estimate評価法の限界

2021年5月20日 Posted by admin

推奨を作成するという文脈で、正味の利益の確実性(certainty of net effect)を決定するステップ(1~9)を紹介してきました。
このアプローチは、以下の3つの仮定に基づいているという限界があります。

1.効果推定値は正規分布に準拠したデータを表す。
2.統合される効果推定値は独立しており、互いに相関していない。
3.統合される効果推定値に、一貫した測定単位を使用するための変換係数を掛けることができる。

#2の仮定が成立することはほとんどないと考えられることから、正味の効果推定値の感度分析を実施する必要があります。
また、効果サイズが大きい場合には、CIと閾値の関連だけではなく、最適情報量(OIS)を考慮する必要があることをGRADEは認めており、今後さらにアプローチが洗練される予定です。

 

●結論


1.Net effect estimateを使った本アプローチ(Alper)は、GRADE working group内のプロジェクトグループによる概念論文であり、公式なGRADE指針ではないものの、エビデンスから推奨決定のプロセスを理解しやすい。

2.現時点で完全コンテキスト化アプローチとして、公式なGRADE指針は、Hultcrantらの手法(*)である。

*:The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. JCE 2017; 87: 4-13
・・・このアプローチに関する詳細は、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」のPart2を参照してください。

 
注:診療ガイドラインや公衆衛生ガイドラインにおいてGRADEの完全コンテキスト化アプローチの使用にチャレンジすることは重要と思いますが、なにか意見があるようならば、GRADE working groupにフィードバックをお願いします。

 

完全コンテキスト化アプローチ_9:正味の効果の確実性を推奨の強さに関係づける(EtD)

2021年5月20日 Posted by aihara

エビデンスから推奨へのプロセスに関するEvidence-to-Decision(EtD)フレームワークには、利益と害のバランスやエビデンスの確実性以外に、コスト、費用対効果、公平性、許容可能性、実行可能性がありますが、ここでは、正味の効果推定値とその確実性に基づいて推奨を考えてみます。

●正味の効果の確実性を推奨の強さに関係づける

正味の効果推定値の確実性は、(1)非常に低い確実性(very low certainty)、一部のパネルは、(2)CIの広さから確実性を評価することは無意味であると判断する可能性があるという結論でした(step4,5)。

●EtDフレームワークを完成させる

これまでのステップにおける判断から、パネルの決断は以下の可能性があります。
*********************************************************************
1. 点推定値は害の閾値を超えており、信頼区間は大きな利益と大きな害の閾値をまたいでいる。エビデンスの確実性は非常に低いものの、「Do no net harm」という原則から、「切除可能な口腔癌伸展例における術前化学療法(放射線療法併用)は推奨しない(GRADE 1D)」

2. 点推定値は小さな害の閾値に近いものの、推奨の方向性を決めることはできず、エビデンスの確実性を評価することはできないため、推奨は作成しない(no recommendation)
*********************************************************************

 

COVID-19(重症度別)の薬物治療:予測区間を使って・・

2020年10月30日 Posted by aihara

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsにおける複数のアウトカムにわたる正味の効果推定値(Net Effect Estimate)の考え方を説明しました。

http://aihara.la.coocan.jp/?p=11165

(Alper. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open2019;9:e027445.)

では、このガイドラインで取り上げている薬物治療に関するデータを活用して、正味の効果(Net effect)をCOVID-19の重症度別に比較するとどうなるかを調べると以下の結果です。

●COVID-19重症度:軽症、中等症、重症の3段階(J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations)

●介入(採用薬物治療A):Favipiravir、Remdesivir、Dexamethasone(対軽症例は除外)、Tocilizumab、
*(除外治療):Dexamethasone(対軽症例)、Hydroxychloroquine

●比較対照:標準治療またはプラセボ

●アウトカム:全原因死亡、臨床回復、深刻な有害事象3個のNet Effect Estimate
*アウトカムデータは、J-SSCG2020特別編COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations第2版より。
*アウトカム指標はリスク差[RD]で、プラスが有益効果

 

■結果

************************


 

1.軽症例、中等症例、重症例いずれも、薬物治療による有益効果があり、効果の大きさとしてはおよそ100/1000人である。

2.しかし、軽症例におけるFavipiravirの効果推定値は不精確で、効果なしのラインをまたいでいるものの、有害とする推奨閾値はまたいでいない可能性が高い。

3.一方、中等症例においては、3種類の薬物の統合推定値は95%信頼区間(CI)からは不精確さはないものの、95%予測区間(PrI)は非常に幅が広く、有害および有益の推奨閾値をまたいでいる(I2値も60%)。したがって、このサブグループのエビデンスは異質性による等級ダウン(-2)となる。

4.重症例では、2種類の薬物による統合推定値は不精確さはなく、I2値は0%で異質性はない。薬物効果は点推定値は130/1000である。介入数が少なく予測区間はStataでは評価できないため、pimeta(R) Randome-effects model(parametric bootstrap)で調べるとPrIはー0.64~0.94であり、等級ダウン(-2)となる。

5.全体としての統合効果は、RD=0.09 (0.05~0.13)であり、95%CIから不精確さはなく、95%CrI(0~0.17)から異質性もなく、等級ダウンなし。
(以下のように、parametric bootstrap approach(*ref)では、95%prI=-0.03~0.24)

*ref:Nagashima K, Noma H, Furukawa TA. Prediction intervals for random-effects meta-analysis: a confidence distribution approach. Stat Methods Med Res. 2019 Jun;28(6):1689-1702

 

■結論

COVID-19患者に対しては、薬物治療の実施を提案する。

 

■parametric bootstrap approach

 

弘前COVID-19(10月24日):PCRや抗原検査を過信してはならない

2020年10月24日 Posted by admin

弘前市で拡大しているCOVID-19感染者の年齢分布です(非公開の未成年者は含まれていません)。
男性は40~60代、女性は40~50代が多いことが分かります。

感染者のルートを見ると、いまだに飲食店(シャモン)「客」(有症状)が出現している。
これは、検査許容範囲をこえる検体数があり、処理能力がダウンしているせいもあるのだろう。検査処理数のアップが必須で、さらには各医療機関における検査を実施することも必要であることを示唆している。
さらには、医療機関における発症例、さらには「シャモン」関連の発症例をみると、「接触者2週間待期」というのが甘い可能性がある。(医療施設において検査必要と判断された者が一度はPCR陰性で、(おそらく職務継続したのか)症状が出たために再度実施したPCR検査で陽性と)。

ましてや、PCR陰性なので職場早期復帰などとは論外でしょう。この辺は検査の感度から当たり前なんですが・・・・”抗原陰性”なので仕事継続などもお話にならない。

●10月24日夜での最終発表による分析が以下です。

************
コロナPCR検査や抗原検査結果を過信してはならない。
PCRの偽陰性率(感染しているのに検査陰性)は20-67%! スワブ鼻腔感度63%、咽頭32%、・・・・

ref: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768391

 

日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版

2020年8月27日 Posted by aihara

ファイザー製薬のウェブサイトでは、「日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版」が公開されています。
Sanford Guide Web版(有料)を和訳し、日本の医療従事者のために編集された情報提供サイトです。
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「日本語版サンフォード感染症治療ガイド-アップデート版」では、書籍版とは異なり紙面の制限を受けないため、最新のエビデンスを週1回反映して、より詳細に説明されています。冒頭には、毎月、サンフォードガイドNEWSを掲載しています。さらに、Web版だから可能な検索機能(キーワード検索、全文検索)、内部・外部リンク機能(緑字で表示)を充実させました。
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医療関係者に限定したサイトで、(https://www.pfizer.co.jp/pfizer/index.html)外部リンクとなります。

COVID-19に関する内容をみても、充実しています。以下の例、



 

COVID-19に早期抗ウイルス薬3剤併用が有用:香港

2020年5月15日 Posted by aihara

https://medical-tribune.co.jp/dn/tms_covid19/index.html?id=530247

著者:香港・Queen Mary HospitalのKit-Hang Leung氏
COVID-19の治療アプローチとして複数の抗ウイルス薬の併用が単剤よりも効果的であり、薬剤耐性のリスクを最小限に抑える可能性があると考え、試験を実施した。

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研究デザイン:多施設共同オープンラベル第Ⅱ相ランダム化比較試験(RCT)(2:1割り付け)

患者:入院を要する新型コロナウイルス感染症(COVID-19)成人患者で、軽症~中等症127例

治療:インターフェロン(IFN)-β-1b(800万IU隔日3回)、ロピナビル400mg/リトナビル100mg配合剤、リバビリン(400mg12時間ごとに2週間)の3剤併用療法:86例

対照:ロピナビル400mg/リトナビル100mgを12時間ごとに14日間投与する単剤群:41例

主要アウトカム:鼻咽頭拭い液のRT-PCR検査でSARS-CoV-2が陰性化するまでの期間
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結果:
●併用群で陰性化が有意に早い(7日vs 12日: HR=4.37; 95%CI:1.86~10.24, p=0.001)
●主な有害事象は悪心、下痢、発熱などで、両群間に有意差はなく、併用群では重篤な有害事象は認められなかった。
●「ただし、この抗ウイルス薬3剤併用療法が臨床的に有益であるかを確認するには、重症例を対象とした大規模な第Ⅲ相試験が必要である」

*******************
こちらのRCT研究は、どんな患者に介入治療が実施されたのかが明確です。

 

ばね指を手術

2020年5月7日 Posted by aihara

先月、左薬指のばね指を手術しました。ここ5~6年、隔年で整形外科手術をしています。

4年前:左肘の滑膜切除術、
2年前:左尺骨骨切り術、
今回:左薬指の腱鞘切開、

抜糸して10日程度ですが、手術部位と指の付け根部の腫れがあり、痛みがひどく、キーボード入力が本当に大変です。
左尺骨骨切り術によるチタンがまだ入っていて、年末には北海道で抜去の予定。。。。しかし、「札幌」。 

コロナ感染死亡はおよそ11日で倍増! このままでは3か月後には5万人死亡

2020年4月17日 Posted by aihara

やっと全国緊急事態宣言が発表されました(・・・この期間制限が適切かは甚だ疑問)。
「新型コロナウイルスの感染爆発を食い止めるため、政府は16日、私権制限を含む緊急事態宣言について、7都府県だった対象地域を全国に拡大した。期間は5月6日まで。」

4月16日時点、国内感染者8582人、感染患者5354人、無症状キャリア608人、死亡者136人です。

感染者数は、PCR検査の実施に依存しているので、今後、さまざまな迅速検査キットによる感染検査が実施されると感染者数はさらに多くなると思います。

では、コロナ感染の死亡者数は、現在までの対策(救急医療レベル維持、7都府県の緊急事態宣言自粛による行動制限など)による効果、および今後の予測はどのようなものでしょうか。

SARS-CoV-2感染死亡者数について、「片対数グラフ」(近似曲線)表示にしたものが以下の図です。
赤の縦線は、第1回緊急事態宣言発令日(2020/4/7)


 

**************************
●対数グラフを見ても明らかなように勾配は特に最近やや急峻になっています。つまり、全国レベルで死亡者数増加が加速していることがわかります。決定係数=0.91

●都道府県レベルでの感染者や死亡者データが公開されていないのでわかりませんが、(当地区でおいても見られるように)、大都市からの分散移動が増加し、感染は全国レベルで拡大していると思います。

●さらに、1回目の緊急事態宣言発令後の期間における死亡者数の推移をみると(下図)、死亡倍増に要する日数が短縮し、21.6日(4/7)が10.6日(4/16)で、なんと倍速となっています。
 


 

●すなわち、これまでの対策のままならば、

1か月後には136*2^(2.8=30/10.6)=967人3か月後には136*2^(8.5=90/10.6)=48,916人の死亡者数と予測されます。半年後には、計算するのも怖いほどの予測数です。

なので、今回、全国的な緊急事態宣言発令となったわけでしょう。
そして、他県への移動制限も厳格な自粛とすべきで、里帰りで感染を拡大し、規制解除に再び都会にもどって再感染拡大というシナリオを回避する必要があります。

●”期間は5月6日まで”は、不十分と思います。(3週間後なので、死亡者数は500人台と予測されます)

●感染対策が脆弱な地方における医療崩壊を回避するためには、迅速なPCR検査キットの導入も必要です(一部は利用可能)。

●抗ウイルス薬(アビガン)の利用可能性も明示してほしいです。
 

新型コロナウイルス感染症の現在の状況- (4月13日)

2020年4月13日 Posted by aihara

SARS-CoV-2によるCOVID-19に関する厚労省の「新型コロナウイルス感染症の現在の状況」のこれまでのデータをみると、以下のようになります(厚労省データの手入力計算です)。

4月13日時点、国内感染者7255人、感染患者4552人、無症状キャリア531人、死亡者102人です。
つまり、前日報告から、531人増加です。

赤の縦線は、緊急事態宣言発令日(2020/4/7)ですが、相変わらずの増加です。



 

SARS-CoV-2感染者数について、「片対数グラフ」表示にしたものが以下の図です。
青点線は、予測近似曲線(前方補外として今後1週間を設定した)です。
 

**************************
●対数グラフを見ても明らかなように勾配が急峻になりつつあります。つまり、感染増加スピードが増えていることを意味します。
対数グラフのいくつかのポイントを選択して、そのポイントの”直近5日”の感染者数データを使って、感染者数が”2倍”になる日数を計算してみました
https://note.com/ogatahisato/n/nc72e01b64a7c(緒方壽人氏)
 


 

当然ながら予測値と実際値は一致しませんが、
注目すべきは、感染者数が2倍になる日数がどんどん少なっているという点です(14.4 >9.4 > 8.6 >8.3)。
つまり、現時点ではおよそ8日間で2倍に増加するペースです。

●緊急事態宣言による行動変容が現時点では不十分というか全く効果がないことが明確です。
 

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