GRADEアプローチにおけるエビデンスの質を下げる５要因の一つが、「非直接性（indirectness）」です。
●GRADE JCEシリーズ
●GRADEガイドライン: 8. エビデンスの質評価 – 非直接性（indirectness）
JCE誌のGRADEシリーズで発表されているように、エビデンスは以下の４つのいずれかにより”非直接的”と判断されますが、直接比較ではない介入の効果を解析する方法の一つにNetwork meta-analysis（NMA）があります。
では、head-to-headの直接比較ではない場合は、どのように対処するのだろうか？
間接比較を扱ったNMAのエビデンスについてGRADEを適応するアプローチがGRADE WGより発表されています。（web公開原稿より：今後改変される可能性あり）
すなわち、質の高い直接比較エビデンスがあるならばそれを採用し、質の高い直接比較エビデンスがないならば間接比較のエビデンスの質を評価する。そして、可能ならば両者のエビデンスを統合してGRADE基準により質を評価する。
GRADEのindirectnessのひとつである。
介入Aと介入Bの効果を比較したいが、AとBを直接比較したRCTがない場合、A対C研究とB対C研究を比較解析するものが、indirect comparisonである。
RCT1: A vs C
RCT2: B vs C
この場合、AとBを直接比較するのは（naive method）は統計的に問題があり、adjusted indirect comparisonを使わないといけない。adjusted indirect comparisonの結果は、head to head RCTとよく一致するという報告もある。adjusted indirect comparisonは、メタアナリシスのサブグループ解析にも適用すべきである。
| Adjusted indirect method：文献において使われる他の用語 |
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• Cross-trial comparison • Connected comparative experiment • Network meta-analysis • Mixed comparison • Virtual comparison • Multiple treatments meta-analysis |
| 注意 |
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・When available, results from direct and indirect comparisons usually agree but they may not ・Essential to consider how similar (sets of ) trials are: study and patient characteristics ・Indirect and direct data should always be considered separately and not automatically pooled ・Interpretation should always be cautions in view of the observational nature of the data |
Altman DG: The issue of indirect comparisons in meta-analysis, 京都シンポジウム(2005)を改変
♦indirect comparisonについてのGRADEアプローチの基本は以下である。
１．直接エビデンスをグレードする。
２．各loopの間接エビデンスをグレードする。
３．最も質の高いエビデンス（直接 and/or間接エビデンス・loop）を使って点推定値を計算する。
４．推定値をグレードする。
network meta-analysis（or multiple-treatments meta-analysis (‘MTM’), or mixed treatment comparisons’ (‘MTC’) meta-analysis）による、介入の直接比較(head-to-head)と間接比較を一緒に検討するアプローチが急増しています。エビデンスの非直接性（indirectness）は、GRADEのエビデンスの質を下げる５要因（limitations, inconsistency, indirectness, imprecision, publication bias）の一つですが、この非直接的な介入をnetworkで評価するということです。
うつ病や循環器疾患、糖尿病、などさまざまな疾患領域で利用されていますが、network metaanalysisのエビデンスの質評価は難しい。
2000年以降の、pubmed論文数（検索キー：network metaanalysis）
例： network metanalysisのdirect/indirect evidenceをGRADE評価したコクランCDSR
Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and cochrane overview (Review)
♦「ベネフィット・リスク評価の新しいトレンド」の中でもnetwork metaanalysisが解説されています。
