内科医のエビデンスに基づく医療情報

Category: ‘出版バイアス’

GRADE CPG作成の基本ー３．８：[SR]エビデンスの確実性-⑤：Publication bias

2016年8月20日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-⑭]

グレードダウンの５つのドメインのうちの一つが、出版バイアス（publication bias）です（GRADE2版の4.4-4.4.5章参照）。

出版バイアスに対処するためには、４つの方法があります（GRADE2版参照）。

１．小規模研究によってより大きな効果が示されていないか調べる (small study effects) 。
      a．ファンネルプロットの目視評価
      b．ファンネルプロットの統計学的解析
２．想定される出版バイアスを把握した後，図式を復元することによって，エビデンスを再構築する。
      a．Trim and Fill (Duval and Tweedie)
      b．フェイルセーフ数 fail–safe N (Rosenthal, Orwin)
３．統計学的有意水準に応じた，出版の確率を推定する。
４．データの出現に応じて経時的または研究数による効果サイズの変化を調べる（累積メタアナリス。

研究数が何件あれば、ファンネルプロットの統計学的解析が可能かという点では、いくつかの意見があるようですが、コクランハンドブックでは10件以上と記載されています（GRADEハンドブックでは5件以上の意見もありと記載）。

重要なことは、　ファンネルプロットにおける非対称性＝出版バイアスではないということであり、コクランハンドブック（10.4.2. Different reasons for funnel plot asymmetry）にはEgger et al（1997）の下表が記載されています。

目視評価はあまりにも主観的であるという主張があります（コクランハンドブック）。また、統計学的に有意でない研究が発表されていないのかどうかを把握するために、輪郭強調ファンネルプロットという手法もあります（GRADE2版参照）。

出版バイアスに関する最終評価としては、以下の３つのいずれかになります（Borentein M, et al. Introduction to Meta-analysis. Wiley, 2009）。GRADEを使った評価の場合は、#3がグレードダウンとなります。

    １．the impact of bias is trivial
    2. the impact of bias is not trivial but the major finding is still valid
    3. the major finding might be called into question

では、実際のGRADE診療ガイドラインにおける出版バイアスの評価はどうでしょう。

国内のGRADEガイドラインでは：
CQ1：成人ARDS 患者において、早期気管切開を行うべきか（ARDS診療ガイドライン2016）
アウトカム：VAP(10d)
ARDSパネルは、「10件のRCTによるファンネルプロットが非対称であり出版バイアスが疑われるが、統計学的検討は行っていない」という判定です。しかし、統計学的な解析を行うと、以下のように出版バイアスは否定的です。

仮想例ではどうでしょうか。

トリプルX例では：
CQ：血栓傾向の患者（thrombophilia）において、経口抗血栓薬トリプルX（XXX）を使うべきか？
アウトカム：心筋梗塞（6件のRCT）

出版バイアスなし

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GRADEガイドライン作成の流れ： Item #-20: エビデンスの質：（グレードダウンの5要因） publication bias

2012年8月3日 Posted by aihara

出版バイアスは、研究が選択により偏って出版されることが原因で本来のプラス効果またはマイナス効果が系統的に過小または過大に評価されることをいう。

出版バイアスに対処するための一般的な４つの方法が報告されている。

（医学文献ユーザーズガイド　根拠に基づく診療のマニュアル、第20章報告バイアス）

注：厳密な意味では、“報告バイアス(reporting bias)”、特に選択的アウトカム報告バイアスは、GRADEのlimitations(risk of bias)に含まれる。

シナリオにおける、２つのアウトカムに関する評価：
・全死亡率：　undetected
・大出血： undetected

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Tags: GRADEガイドライン, publication bias

出版バイアスとoutcome reporting bias

2008年10月10日 Posted by aihara

GRADEのエビデンス質判定のための５つのrate-down因子のひとつが、出版バイアスです。出帆バイアスは、研究が選択により偏って出帆されることが原因で本来の効果が系統的に過小または過大に評価されることです。

つまり、複数の妥当な研究が実施されても、特定の方向に偏ったバイアスのある結果のみが発表されるならば、それらの研究を統合してメタアナリシスを実施しても、得られた結果は偏ったものになります。このような選択的に偏った結果のみが報告されるバイアスは、ひとつひとつのRCTのレベルでも、一つのRCTの中のアウトカムのレベルでも起こりえます。前者を（狭義の）出版バイアスpublication bias、後者をアウトカム報告バイアスoutcome reporting biasといいます（古川、名古屋市立大学）。
さらに、このアウトカム報告バイアスは、コクランライブラリのような信頼性の高いとされる情報においても見られると報告されています。

メタアナリシスでは、出版バイアスはファンネルプロットの左右非対称という表示でも明らかなことがありますが、次のような意図的にアウトカムを報告しないというケースの問題が発表されました。

■Pfizer社はてんかん薬・Neurontinの試験の発表を操作してきた（Biotoday, 2008/10/10).
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訴訟で裁判所に提出された大量の社内資料を弁護士の要請を受けて専門家がレビューしたところ、Pfizer（ファイザー）社はてんかん薬・Neurontin（ガバペンチン、gabapentin）の使用をサポートしない研究成果を抑制しつつ、てんかん以外の疾患へのNeurontinの使用を促すように試験成績を操作していました。

New York TimesによるとPfizer社の手法は以下のようです。
● 薬剤の効果が認められなかった試験の発表を遅らせる
● 否定的なデータをより肯定的に見せかける
● 否定的な知見を肯定的な試験と束ねることで否定的知見を中和する

世界のトップ企業でも、戦略的に試験データを操作しているということです。
上記の古川教授は、sponsorship biasとして、アウトカム報告バイアスの重要性を指摘しています（私信）。

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Tags: アウトカム報告バイアス, 出帆バイアス

publication bias

2008年1月22日 Posted by aihara

GRADEシステムは、診療ガイドラインを作成する立場の人（つくる）、だけではなく、ガイドラインを使うというよりも、実際の医療の最前線での臨床医が、目の前の患者になんらかの介入（治療・診断など）の推奨を決定する場合のエビデンスの質評価にも参考になるもので、従ってGRADEシステム ≠ 診療ガイドライン作成ということです。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準には、研究デザインの他に、いくつかの判定基準があります。
rate-down５因子のひとつが、報告バイアスで、１段階等級ダウンと考えますが、最近２つの臨床論文がこの報告バイアス（ひとつは代理アウトカム、小サンプルサイズ）で問題となっています。

■-(I) Selective Publication of Antidepressant Trials. NEJM 2008; 358: 252-60.

[方法]：患者 12,564 例を対象，12 種類の抗うつ薬の試験に対する米国食品医薬品局（FDA）のレビューを入手し、系統的な文献調査を実施した。

[結果]：FDA に登録された試験 74 件中，31%（n=3,449 例）は出版されていなかった．
FDA により結果が陽性であるとみなされた計 37 件の試験は出版されていたが，1 件は出版されていなかった．FDA によって陰性あるいは疑問のある結果であるとみなされた試験は，出版されていない（22 件）か，陽性の転帰を伝えるような形で出版されていた（11 件）．出版された文献に基づくと，実施された試験の 94%が陽性であるとみられた．これに対して，FDA の分析で陽性であることが示されたのは 51%であった．FDA と学術誌のデータセットについて個別にメタ解析(random-effects model)を行ったところ，ESの増加は，個々の薬剤では 11～69%の範囲で，全体(overall mean weighted ES)では 32%(0.31-0.41)であった。

■-(II) ENHANCE Results Yield Disappointment for Ezetimibe (Heartwireより)
ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者720例を対象（2年間の治療期間）として実施された研究で、エゼチミブ＋シンバスタチンには、シンバスタチン単独を上回る有効性は認められなかった。

本試験は、臨床アウトカム試験ではなく、アテローム動脈硬化性プラークに対する薬物療法の効果をモニタリング（頸動脈超音波検査）という、代替アウトカム評価です。
心血管系イベントについては、2群間で差はなく、本試験は、心血管系臨床イベントを評価するには十分な検出力をもたなかった。なお、理由は不明ですが、この成績は2年間報告が遅れたというか、遅くなったということです。

これらの例のような報告バイアスは、エビデンスの質を下げる大きな要因です。従って、なんらかの陽性（あるいは陰性）結果の研究、小さなサンプルサイズ試験などが報告された場合、系統的レビューを探すとか、バイアスのチェックが必須です。
報告（出版）バイアスは、GRADEエビデンスの質評価の一つで、GRADE-rate・down factorです。

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Tags: 出版バイアス

メタアナリシスとアウトカム報告バイアス

2007年11月22日 Posted by aihara

GRADEシステムにおいては、RCTsのエビデンスの質評価はhigh-qualityとしてスタートしますが、rate-downの５項目のひとつに、”報告（出版）バイアス”の存在があります。

報告バイアスの一つである、アウトカム報告バイアス（outcome reporting bias）やコクランレビューにおける問題について、名古屋大学の古川教授が発表しています（JAMA 2007; 297: 468-70）。
以下は、GRADE論文（１）：　
Aihara M, Guyatt G，Falck-Ytter Y, et al. GRADEシステム：エビデンスから推奨へ(GRADE System: from evidence to recommendations). からの抜粋です。
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Cochrane　レビューにおいてさえも、同定されたランダム化比較試験の約半数が患者にとって重要と思われるエンドポイント（アウトカム）の効果推定に貢献できていない。またメタアナリシスで同定されたランダム化比較試験のうち実際に効果推定に貢献できた試験の占める割合と推定効果には逆相関が見られたことから、この割合の低いメタアナリシスは真実の効果を過大評価している可能性がある。これをoutcome reporting bias（アウトカム報告バイアス）と言うが、今まで注目されてきたstudy reporting bias（研究の報告バイアス/出版バイアス）に加えて、このアウトカム報告バイアスは非常に重要であり、注意が必要である。
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関連した話題として、最近、BMJ (16 November 2007)でメタ解析についての問題が発表されました。

製薬会社と金銭的つながりがあるメタ解析の結論を鵜呑みにしてはいけない
Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study.

降圧剤の124のメタ解析を評価した結果、製薬会社と金銭的に関連があるメタ解析は、製薬会社にとって有利な結果とはなっていないが、製薬会社に有利な結論となっている可能性が高いことが分かった。つまりエディターやピアレビュアーは偏った結論のメタ解析の出版を防ぐ事ができていない。
この結果を受けて、オリジナルデータはまともだが結論を鵜呑みにしてはいけないとエディトリアリストは指摘。

結局は、臨床医自らが、臨床研究論文、ガイドライン、あるいはレビュー論文を批判的吟味できないといけないということで、そのためには相当なスキルが要求されると思います。
コクランライブラリやEBM guidelinesでは、単純かつ分かりやすい評価基準を使ったGRADEシステムを採用していますが、”アウトカム報告バイアス”はlimitationsのグレードダウン項目の一つで、出版バイアスとは別の要因となっています

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Tags: メタアナリシス、アウトカム報告バイアス