Category: ‘出版バイアス’

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-20: エビデンスの質:(グレードダウンの5要因) publication bias

2012年8月3日 Posted by aihara

出版バイアスは、研究が選択により偏って出版されることが原因で本来のプラス効果またはマイナス効果が系統的に過小または過大に評価されることをいう。

出版バイアスに対処するための一般的な4つの方法が報告されている。

医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル、第20章 報告バイアス)

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注:厳密な意味では、“報告バイアス(reporting bias)”、特に選択的アウトカム報告バイアスは、GRADEのlimitations(risk of bias)に含まれる。

シナリオにおける、2つのアウトカムに関する評価:
・全死亡率: undetected
・大出血: undetected

 

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出版バイアスとoutcome reporting bias

2008年10月10日 Posted by aihara

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GRADEのエビデンス質判定のための5つのrate-down因子のひとつが、出版バイアスです。出帆バイアスは、研究が選択により偏って出帆されることが原因で本来の効果が系統的に過小または過大に評価されることです。

つまり、複数の妥当な研究が実施されても、特定の方向に偏ったバイアスのある結果のみが発表されるならば、それらの研究を統合してメタアナリシスを実施しても、得られた結果は偏ったものになります。このような選択的に偏った結果のみが報告されるバイアスは、ひとつひとつのRCTのレベルでも、一つのRCTの中のアウトカムのレベルでも起こりえます。前者を(狭義の)出版バイアスpublication bias、後者をアウトカム報告バイアスoutcome reporting biasといいます(古川、名古屋市立大学)。
さらに、このアウトカム報告バイアスは、コクランライブラリのような信頼性の高いとされる情報においても見られると報告されています。

メタアナリシスでは、出版バイアスはファンネルプロットの左右非対称という表示でも明らかなことがありますが、次のような意図的にアウトカムを報告しないというケースの問題が発表されました。

■Pfizer社はてんかん薬・Neurontinの試験の発表を操作してきた(Biotoday, 2008/10/10).
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訴訟で裁判所に提出された大量の社内資料を弁護士の要請を受けて専門家がレビューしたところ、Pfizer(ファイザー)社はてんかん薬・Neurontin(ガバペンチン、gabapentin)の使用をサポートしない研究成果を抑制しつつ、てんかん以外の疾患へのNeurontinの使用を促すように試験成績を操作していました。

New York TimesによるとPfizer社の手法は以下のようです。
 薬剤の効果が認められなかった試験の発表を遅らせる
 否定的なデータをより肯定的に見せかける
 否定的な知見を肯定的な試験と束ねることで否定的知見を中和する

世界のトップ企業でも、戦略的に試験データを操作しているということです。
上記の古川教授は、sponsorship biasとして、アウトカム報告バイアスの重要性を指摘しています(私信)。

publication bias

2008年1月22日 Posted by aihara

GRADEシステムは、診療ガイドラインを作成する立場の人(つくる)、だけではなく、ガイドラインを使うというよりも、実際の医療の最前線での臨床医が、目の前の患者になんらかの介入(治療・診断など)の推奨を決定する場合のエビデンスの質評価にも参考になるもので、従ってGRADEシステム ≠ 診療ガイドライン作成ということです。

GRADEシステムでのエビデンスの質評価基準には、研究デザインの他に、いくつかの判定基準があります。
rate-down5因子のひとつが、報告バイアスで、1段階等級ダウンと考えますが、最近2つの臨床論文がこの報告バイアス(ひとつは代理アウトカム、小サンプルサイズ)で問題となっています。

■-(I) Selective Publication of Antidepressant Trials. NEJM 2008; 358: 252-60.

[方法]:患者 12,564 例を対象,12 種類の抗うつ薬の試験に対する米国食品医薬品局(FDA)のレビューを入手し、系統的な文献調査を実施した。

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[結果]:FDA に登録された試験 74 件中,31%(n=3,449 例)は出版されていなかった.
FDA により結果が陽性であるとみなされた計 37 件の試験は出版されていたが,1 件は出版されていなかった.FDA によって陰性あるいは疑問のある結果であるとみなされた試験は,出版されていない(22 件)か,陽性の転帰を伝えるような形で出版されていた(11 件).出版された文献に基づくと,実施された試験の 94%が陽性であるとみられた.これに対して,FDA の分析で陽性であることが示されたのは 51%であった.FDA と学術誌のデータセットについて個別にメタ解析(random-effects model)を行ったところ,ESの増加は,個々の薬剤では 11~69%の範囲で,全体(overall mean weighted ES)では 32%(0.31-0.41)であった。

■-(II) ENHANCE Results Yield Disappointment for Ezetimibe (Heartwireより)
ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者720例を対象(2年間の治療期間)として実施された研究で、エゼチミブ+シンバスタチンには、シンバスタチン単独を上回る有効性は認められなかった。

本試験は、臨床アウトカム試験ではなく、アテローム動脈硬化性プラークに対する薬物療法の効果をモニタリング(頸動脈超音波検査)という、代替アウトカム評価です。
心血管系イベントについては、2群間で差はなく、本試験は、心血管系臨床イベントを評価するには十分な検出力をもたなかった。なお、理由は不明ですが、この成績は2年間報告が遅れたというか、遅くなったということです。

これらの例のような報告バイアスは、エビデンスの質を下げる大きな要因です。従って、なんらかの陽性(あるいは陰性)結果の研究、小さなサンプルサイズ試験などが報告された場合、系統的レビューを探すとか、バイアスのチェックが必須です。
報告(出版)バイアスは、GRADEエビデンスの質評価の一つで、GRADE-rate・down factorです。

メタアナリシスとアウトカム報告バイアス

2007年11月22日 Posted by aihara

GRADEシステムにおいては、RCTsのエビデンスの質評価はhigh-qualityとしてスタートしますが、rate-downの5項目のひとつに、”報告(出版)バイアス”の存在があります。

報告バイアスの一つである、アウトカム報告バイアス(outcome reporting bias)やコクランレビューにおける問題について、名古屋大学の古川教授が発表しています(JAMA 2007; 297: 468-70)。
以下は、GRADE論文(1): 
Aihara M, Guyatt G,Falck-Ytter Y, et al. GRADEシステム:エビデンスから推奨へ(GRADE System: from evidence to recommendations).
からの抜粋です。
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Cochrane レビューにおいてさえも、同定されたランダム化比較試験の約半数が患者にとって重要と思われるエンドポイント(アウトカム)の効果推定に貢献できていない。またメタアナリシスで同定されたランダム化比較試験のうち実際に効果推定に貢献できた試験の占める割合と推定効果には逆相関が見られたことから、この割合の低いメタアナリシスは真実の効果を過大評価している可能性がある。これをoutcome reporting bias(アウトカム報告バイアス)と言うが、今まで注目されてきたstudy reporting bias(研究の報告バイアス/出版バイアス)に加えて、このアウトカム報告バイアスは非常に重要であり、注意が必要である。
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関連した話題として、最近、BMJ (16 November 2007)でメタ解析についての問題が発表されました。

製薬会社と金銭的つながりがあるメタ解析の結論を鵜呑みにしてはいけない
Financial ties and concordance between results and conclusions in meta-analyses: retrospective cohort study.

降圧剤の124のメタ解析を評価した結果、製薬会社と金銭的に関連があるメタ解析は、製薬会社にとって有利な結果とはなっていないが、製薬会社に有利な結論となっている可能性が高いことが分かった。つまりエディターやピアレビュアーは偏った結論のメタ解析の出版を防ぐ事ができていない。
この結果を受けて、オリジナルデータはまともだが結論を鵜呑みにしてはいけないとエディトリアリストは指摘。

結局は、臨床医自らが、臨床研究論文、ガイドライン、あるいはレビュー論文を批判的吟味できないといけないということで、そのためには相当なスキルが要求されると思います。
コクランライブラリEBM guidelinesでは、単純かつ分かりやすい評価基準を使ったGRADEシステムを採用していますが、”アウトカム報告バイアス”はlimitationsのグレードダウン項目の一つで、出版バイアスとは別の要因となっています