Evidence-based answers to real medical questions!
Curbside.MDは、Netting the Evidence Google Search Engineと同じくEBM検索サイトですが、ガイドラインやSR，あるいは 検索用語そのものについての解説まで紹介してくれます。
Curbside.MD
患者の診療においては、質の高い情報が必須です。単なる大規模試験結果の、しかもprimary outcomeではないようなアウトカムに関するサブ解析結果ではなく、もっとeffectivenessについての成績が知りたいというのが一般の医療関係者と思います
例: ”ワーファリン”
アクトスについて：
近隣でも非常に多用されている薬剤ですが、いくらこちらで説明しても薬剤の注意勧告部分が伝わっていません。NEJM(6/14)やFDA勧告などはほとんど無視され、メタアナリシス結果などもあまりよく理解されていません。むしろ、積極的に、心筋梗塞ステント後の再狭窄予防などという情報が普及しています。
実際、製薬メーカーHPでも浮腫について図のように公表されていますが、あまり医療の最前線としての一般臨床医には伝わっていないように思います。
いろいろな「心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者[循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。」（｢重要な基本的注意｣、｢重大な副作用｣の項参照）
浮腫発現頻度には性差があり、男性vs 女性で、OR=0.65（0.47-0.9）です（相原）。
この点については、薬害オンブズパースン会議でも同じように紹介されています。
当院担当MRから”アクトス有効という国内文献”を入手できたのが以下の1件のみでした。
■Yokoyama J, et atl: Efficacy and safety of low-dose pioglitazone after primary coronary angioplasty with the use of bare metal stent in patients with acute myocardial infarction and with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance. Heart Vessels. 2007 May;22(3):146-51. Epub 2007 May 21. PMID: 17533517
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この研究の問題点（by 相原）：
■症例対照研究で、2群で設定しているのは、56例 vs 37例という、通常のサンプル設定とは 逆のパターンを使っています。また、どのようにして必要サンプル数を設定したのかも記載ありません。
■前え向き研究として実施するとしても、α0.05、検出力80%として計算すると各100例が必要です。
■論文中で、たびたび記載のある動脈内の狭窄程度の表示が、よくある平均±SDで、例えば0.26±0.46という、mean>2SDという条件を満たしていません。
■baseline riskの比較で10数個以上を比較して有意差（p<0.05）があったとしています。
■アクトスを追加治療しないと、ステント設置後の半年後の成績で、約半分（50%）が 再狭窄をおこしてるという発表で、他の県外施設ではステント後の再狭窄の率は10-20％です。
■実際、当院の患者も1年に3~4回の再狭窄による入院があり、これがきっかけで主治医に連絡した理由です。
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コクラン・ライブラリー（2007,issue 3)では
B Richter, E Bandeira-Echtler, K Bergerhoff, C Clar, SH Ebrahim. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2.
[結果]：
Metabolic control measured by glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c) as a surrogate endpoint did not demonstrate clinically relevant differences to other oral antidiabetic drugs. Occurrence of oedema was significantly raised (OR 2.27, 95% confidence interval (CI) 1.83 to 2.81). The single large RCT (ADOPT – A Diabetes Outcomes Progression Trial) indicated increased cardiovascular risk. New data on raised fracture rates in women reveal extensive action of rosiglitazone in various body tissues.
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なぜ、いくつかもの欠点がある国内論文の成績が薬剤治療の推奨につながるのか理解ができません。
上記薬害オンブズパースン会議サイトから：
糖尿病治療薬(PPAR-γ作動薬)アクトスについて、日本においては2000年4月および10月の早い時期に、アクトスは臨床用量で心毒性（心肥大など）と骨毒性（骨量減少）、発がん性（膀胱がん）が認められているため、使用を中止、製造承認を取り消すべきであると、TIP(正しい治療と薬の情報)誌で指摘されている(※9、※10)。当会議では、アクトスの心毒性などを重大な問題としてとらえ、2000年10月に、薬事法69条の3に基づき販売中止と回収の緊急命令発動を求める要望書を提出している。
★総合的に判断すると、日本人でのデータが少ないものの、pioglitazoneは多くの患者で推奨できないと思います。
検索サイトの続きですが、ついでに歯科領域でのガイドライン（案）関連の紹介です。
日本顎関節学会が、診療ガイドライン作成について意見募集を行っています。
有限責任中間法人日本顎関節学会より、顎関節症に対する初期治療ガイドライン作成計画書に対するご意見の募集（2007年9月掲載）というリンクです。
このガイドライン作成案においては、GRADEシステムが適切に記載されていていることが注目というか、国際的な流れにそった方向性と思います。
医師会や医学会が関与したガイドラインを、英文論文としてBMJに投稿しようとすると、現状では門前払いです。その意味では、医学会よりも先に歯科領域のガイドライン関連論文が国際的なジャーナルにチャレンジできる資格を入手するのでしょう。
■
日本語でpubMed検索あるいは、mesh検索が可能なサイト紹介です。
例えば、上記の”顎関節症”を検索すると、図のようなヒット結果となって、そのままpubMed, meshへのリンクが可能となっています。（Medical Tribune2.0)
フードファイターの小林君がいましたが、顎関節症でリタイアということで、開口不可能で、指１本も入れることができないということのようです。
検索サイトの紹介ですが、たまには、英文オリジナルで（Oct/21）。
Netting the Evidence
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We have now replaced our “Netting the Evidence”
Resource List with a “Netting the Evidence Google Search Engine”. This searches over one hundred web sites (107) associated with the METHODOLOGY of evidence based practice.
Please note: the TRIP databaseis the best source of actual evidence]. (by/Dr. Andrew Booth, Director of Information Resources &Reader in Evidence Based Information Practice,ScHARR)
This means that all links will be periodically refreshed but you only retrieve material on assessed EBP sites.
You can find the Search Engine at:Netting the Evidence google Search
But the easiest route is at:
http://tinyurl.com/2poh3a
School of Health and Related Research (ScHARR), University of Sheffield, Netting the evidence
■Search engine dedicated to the methodology of evidence based practice
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Netting the Evidence searches 107 sites, including:
● http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/,
● http://www.agreecollaboration.org/, http://www.bestbets.org/,
● http://www.childrensmercy.org/stats/, http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/
Keywords: “evidence based practice” “evidence based medicine”
未だ確定ということではないですが、生活習慣病予防に関しては「内科診療所の対応で特定保健指導は完結」という意見もあり、新たな指導点数も考慮されています。
内科の約6万の診療所が、1日4人の特定保健指導を担当すると、診療所レベルですべての保健指導の対応が可能という見積もりのようです（Japan Medicine 10/17)。
いずれにしても、臨床検査の正常範囲というものに、もうすこし注意する必要があります。
HPのリンクのKoriyamaポイントには、下記のデータを追加しておきました。
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(1)Koriyama pointと5年死亡率
(2)koriyama pointのスコアリング(google spreadsheet)
(3)空腹時血糖・HbA1Cと2007年動脈硬化ガイドライン基準
(4)性別、年齢とHbA1C
(5)日本人の耐糖能異常の予測
(6)性別、年齢と総chol
(7)性別、年齢とLDL
(8)性別、年齢とBMI
(9)BMI値 vs 耐糖能異常
(10)BMI値 vs 死亡率
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空腹時血糖 100mg、 HbA1C 5.2%・・・
この基準値を利用することは非常に不適切で、理由は、正常人検査値の性差、および加齢による変動推移をみると理解できます。
図は、加齢により上昇する検査値に対して、単純なひとつの線引きをすると、若年者では見逃し、中高年齢者では 正常なのに異常と判定されることを示してます。
また、空腹時血糖、HbA1C＝5.2% については、昔（20年前）の考えはどうだったかというと、
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空腹時血糖 125mg以下、 HbA1Cのコントロール目標も8%というもので特に 折茂肇先生（東大）は、高齢者ではHbA1C 8.5%と高くすべきと述べていました。他には、赤沼安夫（朝日生命）、葛谷健（自治医大）松岡健平（済生会）などの発表でも、HbA1c 7%で治療開始とかHbA1C 6%以下では低血糖になりやすいと いうのが 教科書的でした。
（資料： 第34回社会保険指導講演会、糖尿病診療の実際）
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大規模なランダム化比較試験がない、EBMの登場前の話です。それにもかかわらず、しっかり加齢による影響を指摘していた先人がいたことはとてもすばらしいと思います。
それがいまや、メタボ検診ではHbA1C 5.2%です。
図をみてわかるように、 この数値をすべての年代に一律に利用すると、20歳以上のほとんどの人がこの数値以上で”異常”という判定になってしまいます。そして、今回の特定健診の対象年齢をみてみると、40歳以上です。
本図（大櫛教授）に示す2本の横線は、日本人間ドック学会で使われている基準値の上限です。日本糖尿病学会では空腹時血糖が109mg/dlまでを正常型としているため人間ドックもこの値を採用しています。日本糖尿病学会では血糖コントロール目標を HbA1C 5.8%未満を優としています。
図からわかるように、若い人での早期異常が見逃されていることが明らかです。大櫛教授の発表によると、20～60歳の人の１～４％、約130万～180万人の早期糖尿病が見逃されているということです。
迅速検査としてのベッドサイドHbA1C測定機器などもさまざまな機種が登場していますが、1ヶ月単位のレベルのコントロール状況を調べるための検査を、２日以内か１日か半日か、あるいは30分以内に迅速に知る必要性というか、迅速HbA1Cが一般の医療施設において、患者にとって重要なアウトカム改善に差をもたらすとは思えないです。
特定健診による糖代謝異常の早期検出というのは上記のような不利益があり、
Koriyamaポイントという、5年生存率や糖代謝異常症の発生予測までもできるスコアリングがありながら、国が設定した基準としてHbA1C 5.2%という厳しい値になっている理由がよく理解できません。
１～２年以内には、このKoriyamaスコアリングも10年成績が発表されます。
2008年から 特定健診が始まります。
脳卒中や心臓病などにつながるメタボリック・シンドローム（内臓脂肪症候群）を減らそうと、４０歳から７４歳までを対象とした「特定健康診査」と、メタボ該当者や予備群とされた人への「特定保健指導」が来年４月から始まるわけですが、・・・なにせ 職員の家族を含め”義務”です。
さて、40歳から74歳の国民を対象としての健診ですが、本当にそれほどの効果があるのでしょうか。
これらの一部の内容は、厚生労働省 生活習慣病予防（健康づくり）特集のサイトで閲覧可能です（メタボリック症候群）。
血糖100mg、HbA1C 5.2%という基準などがありますが、これらの基準を一律に使うことによって、治療介入の必要のない人が誤って異常と判定される（偽陽性）ケースが増えることは確実と思います。
なぜなら、臨床検査の特徴としての、性差、加齢などの多くの因子を無視しています。医療の最前線の臨床医や臨床検査実施者、あるいは健診結果の判定者などは、よく臨床検査の”精度”について、あるいは検査値の個人的な変化について熟知しているべきです。
GRADE論文作成の経過報告の後半です。
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GRADEシステム（日本語webサイト）
GRADE関連原稿（短報）をいくつかの医学雑誌への投稿を検討するも、短報掲載枠が制限されており、殆んどの臨床雑誌において一般開業医の投稿は不可能の状況でした。
2007年8-9月： 投稿対象として選択したTIP誌においては掲載の可能性が非常に高いもので、ページ数の規制もなく、「Guyattなどの同意～～の確認は？」という編集長の疑問も問題ないことから、TIP誌への投稿ができました。
相原守夫、Gordon Guyatt, Yngve Falck-Ytter、浜六郎： GRADEシステム：エビデンスから推奨へ(GRADE System: from evidence to recommendations). The Informed Prescriber 2007; 22: 91-102
GRADEシステムについてなんどか紹介していますが、国内現状を説明しつつ、海外との相違がおこる経緯などを時系列、日記調で、2回にわたって、説明したいと思います。その根底には非常に多くの問題が存在しています。
GRADE systemについて紹介し、FAQ日本語翻訳作成やGRADEの概略を解説しました。
↓
GRADEシステムについて
GRADEとのかかわりのきっかけ
2006年末： 私はたまたま読んだ論文で、患者への”推奨の程度”を決定するために、エビデンスの”質”を評価し、その後、種々の要因を考慮して最終的に判定するという手法が海外で普及していることを知りましたが、それがGRADEシステムでした。
2007年1月： 国内でのGRADEに関する論文の翻訳内容がやや異なった”推奨度”内容であったため、翻訳を担当した国内の某教授に問い合わせましたが返事があったのは、こちらでも桜が咲きはじめた春でした。
・・・・・・その返事は、「推奨度は4分類で、なんら、2004年と全く変化ない」というものでした。
2007年4月： 海外のGRADEメンバー（Gordon Guyatt、Yngve Falck-Ytter）と討論を継続し、GRADE working groupメンバーのひとりになりました。
2007年5月： 自身が管理人であるML（clinic EBM）内で、GRADEシステムを紹介しました。
その後、自分でGRADEに関する論文（速報）作成を計画。
2007年5月： （上旬）最初投稿先として考えたA誌では、規定２ｐで、とても理解には不可能といえるものであった。さらに、国内の診療ガイドライン作成に影響力のある方々をGRADE working groupメンバー推薦し、一緒に論文発表を計画したものの諸般の事情で論文作成は不可能でした。
2007年6月： その後、自分で論文を作成を試みつつ、海外の教授・知人と意見交換し、GRADEに関する日本語web情報の公開に取り組みました。
HCV感染の進行にともなって、慢性肝炎、肝硬変、さらには肝癌の合併が問題となることは周知の事実です。このために、肝硬変患者でも発癌抑制の目的として、インターフェロン長期少量間歇治療が国内ガイドラインでも選択肢の一つにリストアップされています。しかし、インターフェロンが適応ではない、あるいは副作用のため使用できないような患者にとっては、有効的な治療が非常に限られているのが、現状です。そのような中、2002年頃に、ビタミンK２の経口治療がウイルス性肝炎からの肝癌発生抑制効果が報告され、その後、いくつかの国内発表や、今年の日本消化器病学会（93回）でも、無作為化比較試験が報告されています。
ところが、最近ビタミンK投与が全く発癌抑制効果はなく、むしろ悪化させるという情報があり、ネットでも話題になっています。この情報源は不明ですが、現時点でビタミンKの効果について知りえる部分を整理して提供しますので、参考にしてください。
最初に、ビタミンK2の学会報告抄録です。（第93回日本消化器病学会、青森）。
■ビタミンK2経口投与のC型肝炎併存肝細胞癌治療切除後の肝癌再発予防効果についての検討
松田政徳、他（山梨大学第一外科）
目的： ビタミンK2の肝癌治癒切除後の再発予防効果を1999年から2003年末までの5年間で検討した。
方法： C型肝炎併存肝癌で切除症例65例を無作為に2群に分けた。ビタミンK２投与群は45mg/日、腫瘍マーカー検査や画像診断を実施し、少なくとも3年間以上経過観察した。
結果： 投与群29例、非投与群36例。
両群の比較では、術後の平均観察期間は52ヶ月、58ヶ月(p=0.152)。2群内の各患者JIS Score（進行度）も有意差はなく、他の性別や年齢、肝硬変の合併、腫瘍の個数なども差がなかった。
投与群と非投与群の累積再発率は統計学的に有意にビタミンK群で低かった（p=0.019)；
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投与群 ビタミンK群 非投与群
1年 10.3% 30.6%
2年 37.9% 52.8%
3年 44.8% 52.8%
5年 56.4% 82.4%
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また、投与群では、再発率が切除後41ヶ月にプラトーとなって、以後は再発はなかった。
切除後の累積生存率は、術後数年の生存率が両群とも良好で（90%以上）、そのため2群間では累積生存率の差がなかった。
術後5年生存率は、投与群で有意に良好だった（p=0.022)。
結論： C型肝炎併存肝癌治癒手術後のビタミンK2投与は、術後再発を低下させ、生存率を向上させる可能性が示唆された。
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[コメント]
■以上が学会抄録ですが、国内の多施設大規模試験では効果がなかったというコメントがあったようです。
これは、国内での多施設(30～40施設）でのランダム化比較試験の結果で、中間解析の時点で、再発率に有意差がないという結果で、試験そのものが中止となったというものです。効果と安全性委員会が決断したということです。未だ詳細は公開できないということで不明ですが、関連委員、担当メーカーに直接問い合わせて確認したところ、次のような内容でした。
(1)グラケーの実薬とプラセボ（偽薬）を投与し再発予防効果のための比較試験を実施したが有意差はなかった。
(2)グラケーが肝細胞癌を悪化させるという結果はない。
(3)いずれ、サマリーだけでも公開となるだろう。
■これまで単一の施設あるいは、小規模試験では有効性が報告されていますが、多施設での大規模比較試験では、有効性がなかったようだということです。また、ビタミンK内服が肝癌再発を高めるということは理論的に理解できず、むしろ、経過観察で用いる腫瘍マーカーとしてのPIVKA-IIへの直接的影響のための、見逃しという効果を取り上げているのではないでしょうか。本来は高かったPIVKA-II値がグラケー服用によって、値が低下することから、再発の見逃しという臨床検査への影響ということなのではないかと思われますが、詳細はいずれ発表となると思います。
■上記抄録は術後再発での効果ですが、ビタミンKの効果については、これまでの報告で効果のあった患者についての詳細な特徴などの分析が必要なのかも知れません。
■残念なのは、中間解析で研究継続中止と決定した多施設大規模試験があらかじめ登録されていない、ということで研究計画も全く不明であることです。逐次研究なのかも知れませんが、それにしても観察としては3-5年程度ではないだろうか。また製薬会社の支援の存在から、今後詳細の公表というのがない可能性もあります。
