診断精度のメタアナリシス論文の紹介
Diagnostic accuracy of screening tests for COPD: a systematic review and meta-analysis.
BMJ Open 2015;5:e008133 doi:10.1136/bmjopen-2015-008133
RevManを使ってQUADAS2を評価し、STATAを使って二変量ランダム効果モデルのDTAにおける統合感度（Pooled sensitivity）と統合特異度（Pooled specifity）を得る。
GRADE教科書の追加資料-[12]（診断精度研究のメタアナリシス）に記載した第2の方法を使った解析です。
しかし、残念ながら、エビデンスの質に関する記載はありません。
ガイドライン作成ツールを比較した以下の論文抄録を翻訳して紹介します。
Grading recommendations in clinical practice guidelines: randomised experimental evaluation of four different systems.
Arch Dis Child. 2011 Aug;96(8):723-8
| タイトル | 診療ガイドラインにおける推奨のグレーディング: 4つの異なるシステムのランダム化実験評価 |
| 目的: | 異なるグレーディングシステムを使用し、診療ガイドラインに推奨を提示することの効果を評価することで、使用した各システムにより、ある特定の臨床疑問に対する臨床医の反応がどう変化するかを判断する。 |
| デザイン: | ランダム化実験的研究 |
| セッティング: | 診察室および学術的セッティング |
| 参加者: | メキシコの公立病院と私立病院の小児科医と小児科研修医 |
| 介入: | 下痢のある小児の症例記録と、ラセカドトリル使用に対する臨床医の好みに関する疑問。臨床的推奨事項においては同じエビデンスを提供したが、提示の仕方は次に示すグレーディングシステムにより異なるものであった。NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence: 英国国立医療技術評価機構）、SIGN（Scottich Intercollegiate Guideline Network: スコットランド・インターカレッジ・ガイドラインネットワーク）、GRADE（Grading oｆ Recommendations Assessment, Development and Evaluation）、CEBM（Centre for Evidence-Based Medicine: オックスフォード大学のEBMセンター） |
| 主なアウトカム指標: | ベースライン時の反応からの方向性の平均的変化（10 cmの視覚尺度とリッカート尺度にて測定）、およびグループ間における方向性の平均的変化。 |
| 結果: | 被験者216名が参加に同意した。参加者の大半が、臨床的推奨事項を読んだ後で決断を変えた（平均差: 0.7 cm、95% CI: 0.29～1.0、p < 0.001）。グループ別のベースライン時からの平均差（95% CI）は、NICEでは0.04（-0.68～0.77）、SIGNでは0.31（-0.41 to 1.05）、GRADEでは2.18（1.48～2.88）、CEBMでは0.08（-0.52～0.69）であった（グループ間にてp = 0.007）。最終調査では、GRADEシステムにより提示された結果の明瞭性に関し、若干の差が確認された。 |
| 結論: | 臨床医による治療の使用の決断は、GRADEシステムにより最も影響された。 |
厚生労働科学研究費補助金 地域医療基盤開発推進研究事業
●「システマティック・レビューを活用した診療ガイドラインの作成と臨床現場におけるEBM普及促進に向けた基盤整備」
研究代表者： 中山健夫（平成24年度 報告書）
診療ガイドラインとシステマティックレビュー、GRADEシステムに関する資料として、以下の3件を掲載していただきました。
研究協力者： 相原守夫
(1)「信頼のおける診療ガイドライン（CPG）作成のための基準」
IOM: Standards for Developing Trustworthy Clinical Practice Guidelinesの和訳
(2)GRADEシステムに関するFAQ翻訳
・・・・・（ｐｄｆ版）
(3) QUOROMからPRISMAへ
＊厚生労働科学研究・研究班班長として診療ガイドラインに関する研究を新規もしくは継続実施している先生へのお願い。
いま国内では、エビデンスのシステマティックレビューや複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて厳格で信頼のおける診療ガイドラインを作成し、そのためにGRADEアプローチを利用するという、EBM導入以来の大きなパラダイムシフトがおきています。
システマティックレビューの作成や報告はどうあるべきか、統合されたエビデンス（body of evidence）の質をどのように評価するか、エビデンスから推奨をどのように作成するか、推奨を示す診療ガイドラインとはどうあるべきか、システマティックレビューや診療ガイドライン、医療技術評価（HTA）のためのGRADEアプローチとはどのようなものか、をより理解していただくために上記の資料をご活用ください。
Guideline International Network (G-I-N) は、診療ガイドラインを中心とした医療
情報を提供する世界中の組織、個人が集まる国際組織ですが、本年の8月28日(日)～31日(水)に、韓国ソウルにおいて Asian Pacific EBM Networkと共催で国際会議が開催されました。
テーマは、“Linking evidence, policy, and practice”です。
日本からも、Mindsグループや国立がんセンターグループなどが発表しています。
現時点での、中国・台湾や韓国と日本との診療ガイドライン作成に対する考え方の違いがわかります。
（例、ランダム化比較試験がない、あるいは質の高いエビデンスがない場合の推奨をどうするか）
GRADE working groupの教育的発表もありますが、GRADEシステムの理解、適用、普及がいかに（アジアでも）注目されているのかが容易に理解できます。
EBM関連のフォーラムやシンポジウムにおいて、診療ガイドラインについて発表されます。
例えば、
●
第9回 EBM研究フォーラム
『診療ガイドラインを明日につなげる（～現場のニーズに応えるMindsを目指して～』）
（2011年2月5日(土)
●
平成22年度厚生労働科学研究
研究成果等普及啓発事業公開シンポジウム、「診療ガイドライン：新たな課題と可能性を考える
（2011年2月13日(日)
GRADEシステムを推奨する私の希望ですが、各発表者は、
診療ガイドラインの作成において採用すべきGRADEシステムは、Guyatt教授がたの「JAMA uses’ guides to the medica literature（医学文献ユーザーズガイド）の初版」の時点から紹介されて現在に至っていることを認識してほしい。・・・・約10年前のことです。
GRADE working groupのGRADEシステムを理解するためには、JAMA医学文献ユーザーズガイドのEBMを理解することが必須です。不適切な理解によるGRADEシステムの利用は、GuyattのEBMを改変することになり、混乱を招くだけと思います。
■GRADE関連の教科書：
1. JAMA医学文献ユーザーズガイド(第2版）（相原他、凸版メディア、2010年）は JAMA Users’ Guides to the Medical Literature(2ed)を翻訳したものです。左下図
2. 診療ガイドラインのためのGRADEシステム（相原他、凸版メディア、2010年）、右下図
日本人の肺癌例でのイレッサ治療成績について、さらに調べてみると、次の結果でした。
■製薬メーカーへの質問：
Q：日本人での論文（エビデンスの質が高い研究）はあるのか？
A：現時点（2008年10月）では、高質なエビデンスに基づいた論文は「ない」。
● 医学中央雑誌で、検索すると、（肺癌、イレッサ、DATA=pre PT=症例報告除く RD=メタアナリシス,ランダム化比較試験,準ランダム化比較試験,比較研究)、26件がヒット。
各論文の閲覧可能な抄録をみると、非常にサンプルサイズが小さなものが多く、コホート内症例対照研究が解析中ということで、上記の返答と同じく、有効性を評価できる参考論文はなかった。
● 発表論文の中で目立ったのは、肺障害を含めた副作用の頻度が80%以上のものもあった。
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[結論]
● 現時点で、副作用にみあった有効性の成績はない。
● 海外のイレッサに対しての中止処置は妥当なものであろう。
● 東洋人での成績云々というものがあるが、この中の日本人患者がランダム割付されているわけではないので、結果は信頼できないだろう。
● 国内非劣性試験(v-15-32)では、他の抗癌剤と比較して、むしろ生存期間が短かった。
● 従来言われていた、性差、非喫煙者とか、遺伝子変異の有無など、いずれも有意差はなかった。
● 製薬メーカーが有効性の論文がない、とコメントしているのに、あえて本剤による治療を実施する意図が理解できない。なぜ、承認されて、しかも第一線で積極的に使用されているのだろうか・・・？
下記は、V-15-32試験の結果の一部（2008.8月公開）
相原： 経口抗凝固療法モニタリングのINR迅速試験CoaguChek XS. 日本臨床内科医会会誌23 (2): 218-223, 2008より。
ワルファリン治療において、INR検査は必須であるが、試薬による施設間格差あるいは、再現性の問題がある。また、海外では、INR自己測定が実施されており、これには2種類の利用方法がある。一つは、患者が通院の合間に１～2週間に一度検査を実施し、INR異常を主治医に相談する自己検査（Patient Self Testing: PST）である。他方は、自己管理（Patient Self Management: PSM）で、これは自己測定に留まらず患者自身が薬剤服用量を調整管理するというもので、ドイツなどの欧州で普及している。
いずれも、患者の教育が重要であるが、INR値が迅速に判定できることは、心房細動などの患者においては、脳血管障害のイベント発症時に、ワルファリン過剰なのか、コントロール不十分なのかをすばやく判定することが重要である。
CoaguChek-XSは、ロッシュ・ダイアグノステイック社が開発したINR迅速検査キットである。自己血糖測定と同様で、検査所要時間は約1分で、使用されているトロンボプラスチンISIは約1.0である。2007年12月より、当院外来での心房細動患者を主体として、約100件の検査を実施し、その結果を外注検査結果と比較した。
■結果と考察：(詳細は文献を）
図１
・本検査法でのINR値と外注検査結果とは高い相関があった。（図１）
・静脈血と毛細管血との差はなかった。
・ワルファリンコントロール患者のINR迅速検査として有用。
■国内ガイドラインでのワルファリンINR目標値は、非常に少ないイベントデータからのものであり、
GRADE factor (*) = imprecise, indirectness,など)、早急に、本検査法のような方法を利用して、イベントと直接的に関連したINR値を評価すべきと思う。
また、日本人におけるCHADS2スコアの意義を適切なデザインの研究により検討すべきでしょう（下記参考 #3）。
(*) 参考：
1. GRADEシステム
2. GRADEシステムのエビデンス評価
3. Aihara M and Guyatt G: CHADS2 score vs Japanese NVAF. Circulation(2007)
図２
なお、国際的ガイドラインでは、INRのとイベント発症のオッズ比は図２のごとくである。
Oden A (Professor in Biostatistics, Department of Medicine, Kungaelv Hospital, Sweden),
Hylek EM (Associate Professor, Department of Medicine Boston University Medical Center、US), Carmichael J (Oxford Journals, Oxford University Press、UK) の了解を得て作成。
注：本年の6月よりコアグチェックの販売はエーザイ社が担当することになりました。
臨床試験は常に患者に利益をもたらすか？
(Clinical trials are always for the benefit of patient?)
伊、マリオ・ネグリ 薬理学研究所のシルビオ教授の講演（日本薬剤疫学学会2008）から。TIP 2008, 23: 13-21
多くの臨床試験でいえることですが、複合エンドポイントが用いられています。
介入の効果は患者にとって非常に重要なエンドポイントよりもむしろあまり重要でないエンドポイントのほうに顕著にみられます。従って、複合エンドポイントを構成する個々のエンドポイントの重要度がどれくらいかを自分に問いかけてみる必要があります。
重要なパラメーターが、重要性の少ないパラメーターによって、総合的な判断として影響されているということを示しているのが本図ですが、この著者らは、最近 composite endpoints in clinical trails (Rev Esp Cardilo, 2008; 61: 283-90) でも報告しています。
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GRADE systemにおいては、アウトカムを主体として（特にアウトカムの重要性を３段階に分類）、エビデンスの質を評価します。また、サブ解析の結果を評価する際には、サブグループ解析の結果が信頼できるものかどうかの７つの基準を設定しています。
PRoFRSS（Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)試験の結果が発表されました。(Univ of Miami)
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● P: 脳卒中既往患者（約2万人、平均66歳）比較したRCT。2×2デザインで、さらにARBを比較。
● I/C: ASA 50mg、 ジピリダモール 400mg／日、クロピドグレルは75mg／日。 ARB上乗せ。
● O: 一次アウトカムは脳卒中再発、二次アウトカムは脳卒中、心筋梗塞、血管系死亡
● T: 観察期間は2.4年（median, 1.5-4.0年)
結果：
一次評価項目には有意差はなかった。両群とも、イベント10%程度。
クゴピドグレル群とASA／ジピリダモール比較では非劣性を証明できなかった
ASA/ジピリダモール群では、出血性イベントが増加した（HR=1.15, 1.11-1.83)
テルミサルタンは、プラセボと比較して、脳卒中予防効果はなく、糖尿病新規発症も差がなし。
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コメント：
ここで面白いのは、結果の解釈において2人の大御所の相反するコメントです。
(1) 国立循環病センター、山口名誉総長
・・・・両剤併用で出血増加は意外、クロピドグレルに対して非劣性を証明できなかったことも意外。
(2) 札幌医科大学 端 名誉教授
・・・・結果は臨床医にとってなんら驚くことではないだろう。薬剤効果についても同様で、併用群の有効性がクロピドグレル単独に優らないのは予想どおり。ASA＋ジピリダモール併用で出血が多いということであり、アジア人でのサブ解析を行ってほしい。また、6%が頭痛により服用停止しており、頭痛によりQOLは著しく損なわれたであろう。有効性でクロピドグレルを大きく上回らない以上は、臨床的に使いくい。
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相原：
類似の研究の、ESPRIT、ESPS-2研究（European Stroke Prevention Study-2)
では、
アスピリン＋長時間作用型ジピリダモール併用は脳卒中再発リスクを低下させた。
薬剤量はまったく同じで、6600人を4群で比較して、プラセボ群との比較では ASA群の脳卒中リスク18% (p=0.013)、ジピリダモール群16%(p=0.039)、併用群 37%（p < 0.001)
この２つの試験の差は、当然でしょうし、また、事前に設定してない人種差の解析などは不適切です。よく、”日本人のエビデンスがない～～～”ということがよく言われますが、私にはこの意味がよくわからない。よほどの利益相反なのか、統計学的な有効性獲得のための詭弁としか思えない。
あるいは良質な研究をする力がないということでしょう。 いつまでも、”日本人だけでのエビデンス云々”では、質の高いエビデンスに基づくガイドライン作成は不可能でしょう。
すこし前にも、循環器疾患領域でのガイドライン内容の相違が指摘されましたが、今回は高血圧ガイドラインの相違です。
高血圧診療ガイドライン間でなぜ違いは生まれるのか（日経メディカル、学会ダイジェスト）
同じ疾患の診療ガイドラインが複数存在し、それぞれのガイドライン間で違いがあるのは、決して珍しいことではない。Paris Descartes大のJ. Menard氏らは、欧米の主な高血圧診療ガイドラインを選び、構成や内容の比較検討を行い、ガイドライン間で違いが生まれる理由について解析を行った。
NICE, HAS, JNC-7, ESH/ESCの4種類のガイドライン（2003～2006年に発表されたもの）をピックアップして、ガイドラインの構成や文献レビューの方法などに焦点を置き比較検討した。
結果:
血圧の定義と測定、生活様式への介入、心血管リスクの評価、および薬剤療法などの一般的な項目については、ガイドラインの構成はほとんど同じだった。しかし、内容的には、全体を通してほとんどすべての項目に、決して小さくはない相違がみられた。
たとえば高血圧の定義は一致していたが、病状の階層化については一致していなかった。血圧自己測定の信頼性、心血管リスクの評価と利用、第一選択薬として挙げられた降圧薬もさまざまであった。
これらの違いは、主に論理的根拠に依存していた。根拠としての参照文献に大きな相違があった。4種類のガイドライン合計で文献数は1402報だったが、そのうち、すべてに共通していたのは47報（43報はRCTs、4報はメタ解析）のみだった。
演者らは、高血圧診療ガイドライン間の相違は、根拠とする文献の選び方に依存していると結論。ガイドラインの相違点をなくしていくためには、参考文献の選択方法を統一するなどの対策が必要などと考察した。
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日本でも同じようなものと思います。
GRADEシステムは、EBMの本質を理解する上では非常に有用なものですが、そのためには従来のEBMと本質的に異なるものではない、ということに気がつく必要があります。
なお、現在、Guyatt, Schunemann, Falck-Ytter, Oxmanとともに, GRADE理解のための資料を作成中です。国内教授も参加しており、年内には完成させます。また、一部はその前にweb公開するつもりです。
