厚労省研究班、小児にもメタボリックシンドローム基準
厚生労働省の研究班（主任、大関武彦・浜松医科大教授）が、小児（６-１５歳）のメタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群）の診断基準をまとめ発表しました。

研究班によると、成人と同様、腹囲が基準に該当し、基準値以上の検査値が２つあると、同症候群と診断する。腹囲は、成長期であることを考慮し、中学生８０センチ以上、小学生７５センチ以上、もしくは「腹囲（センチ）÷身長（センチ）」が0.5以上とした。検査値は、血中脂質、血圧、空腹時血糖で判断し、大半は成人より低い数値に設定した。

日本では2005年８学会、大人での基準については、WHO基準,あるいは米国高脂血症治療ガイドラインとは異なる厳しい基準がありますが、今度は小児でも登場ということです。
本当に、加齢や性差などを念頭においた基準なのだろうか。小児の臨床検査正常値というのが以前より発表されていますが、どの程度勘案されているものかどうか気になります。

よくメタボリック症候群では、糖尿病、脳卒中、心血管虚血イベントなどの発症が話題となりますが、米国での6500人、13年間の観察研究（前向コホート研究）で、前立腺がん発症が0.77倍という報告もあります。

Tande AJ, et al. The metabolic syndrome is associated with reduced risk of prostate cancer. American Journal of Epidemiology 2006;164:1094-1102.PMID: 16968859

糖尿病患者では悪性腫瘍の発生が高いと報告されていますので、血栓症関連の他に悪性疾患のチェックも必要となります。また、低コレステロール血症やBMI低値でも死亡率が上昇するという報告もあり、健診による早期発見・早期診断が、日本の国民にとってbenefitが大きいものであってほしいと思います。

特定健診の紹介をしたばかりですので、関連したものとして、厚労省科学研究費業績集からです。
都道府県等の生活習慣病リスク因子の格差および経年モニタリング手法に関する検討（主任、吉池信男、独立行政法人　国立健康・栄養研究所、H18年度）。
分担報告として、メタボリックシンドローム関連指標の検討（田嶼、東京慈恵会医科大学内科）

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■研究目的：メタボ症候群発症リスクを明らかにするために、質の高いデータの収集と比較、さらに経年変化を観察する必要があり、
(1)HbA1cの精度管理、ならびに糖代謝関連指標としての妥当性,　
(2)糖尿病発症予測指標としての空腹時血糖値およびHbA1C値、
(3)メタボ症候群指標の腹囲のカットオフ値
を検討した。

■対象集団：
(1)平成15年国民健康・栄養調査コホート、
(2)船形町コホート*
*：　いずれも既知糖尿病を含まない全住民を対象にOGTTを一次検査とする糖尿病検診を実施。

■結果と結論：
(1)HbA1C値は施設間格差あり、標準物質の利用で解消につながるだろう。
(2)健診判定値として　HbA1C 5.5%の妥当性：
空腹時血糖とHbA1Cとは相関があり、110mg/dl、100mg/dlに相当するHbA1Cは　5.5%、5.3%であった。糖尿病発症は、HbA1C　5.3%を超えると高くなった。（図３）

(3)山形県船形町での約1200人を対象とした研究で、観察5年目の糖尿病発症率を調査した。空腹時血糖、HbA1Cを4分割にして、比較した。年齢と性別で調整しても、空腹時血糖(<90, 90-99, 100-109, 110-125mg/dl)、HbA1C（<4.9, 4.9-4.99, 5.0-5.19, 5.2-7.0%)、の両者が上昇するするに従って、5年後の糖尿病発症が上昇した。糖尿病発症の閾値はいずれにも見つからなかった。
空腹時血糖<90に比較して、100-109mgでは5.6倍、110-125mgでは15倍、HbA1Cでみると、4.9%に比較して、統計学的に有意なものは、HbA1C 5.2%以上であった。（図４）
HbA1C 5.2%は、平成20年から開始される健診システムにおいて、非糖尿病患者における5年後の糖尿病発症リスク集団を抽出するために妥当な値かもしれない。今後、有用かどうか検証する予定。

(4)メタボ症候群の腹囲のカットオフ値：
約9000人を対象として調査した。腹囲は、日本内科学会の内臓脂肪蓄積（臍高の内臓脂肪面積100cm⊃2⊃）のマーカーとして、ウエスト周囲径が男性85cm、女性90cmと定義した。
脂質、糖代謝異常などの因子を２つ以上をもつものの抽出するためのカットオフ腹囲をROCから算出し、各々適切なものと判断された。（図）

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前回の特定健診についての話題で紹介したKoriyama pointを参照すると、すぐに分かりますが、このカットオフ値による結果は容易に想定されるものです。しかも、HbA1Cなどは、各カテゴリーが一定ではないことで、HbA1C 5.2% 以上という感じです。RCO曲線での男性AUC（area under curve）は0.66であり、ほとんど0.5に近いものです。0.5というのは、確率50%という意味で、”50％の割合で正しく分類できた”ということです。

本業績集では、CD-ROMがついており非常に親切・丁寧です。
● 都道府県等の生活習慣病リスク因子の格差および経年モニタリング手法に関する検討　吉池班(H18)
● 吉池班業績

2007年10月24日、第一三共株式会社とEli Lilly社は、抗血小板剤・プラスグレル（prasugrel）の2つの小規模臨床薬理試験（第二相臨床試験）の患者組み入れと投薬を延期すると発表。

Reuters.comでは：
Sanford Bernstein analyst Tim Anderson said he was concerned patients taking prasugrel in the two halted trials may have experienced more bleeding than those taking Plavix — a finding he said would harm its prospects of being approved or prescribed by doctors.
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抗血小板剤プラスグレル（開発コード：CS-747）に関するクロピドグレルとの比較データの発表について
（2006年10月24日発表）の時点では、要約は以下のようです。

● 血小板凝集抑制作用について、初期用量60mg のプラスグレルと、初期用量300mg（承認用量）または600mg（高用量）のクロピドグレル投与群で比較したところ、プラスグレルはいずれの用量のクロピドグレルよりも作用が強く、また、維持投与期間（プラスグレル10mg クロピドグレル
75mg を7 日間）においてもその作用は持続し、本剤の高い効果が示された。

● プラスグレル（60mg）は投与開始30 分後で既にクロピドグレル（300mg および600mg）をはるかに上回る血小板凝集抑制効果を示し、また、プラスグレルの投与開始1 時間後の血小板凝集抑制効果は、投与開始6 時間後のクロピドグレル（両用量）を上回り、早い効果発現が示された。

● クロピドグレルにおいては、薬剤を投与しても血小板凝集抑制作用が発現しない、または発現が弱い被験者が認められたのに対し、プラスグレルではまったく認められなかった。

● 第一三共グループとイーライリリー社は、ACS（急性冠症候群 Acute Coronary Syndrome）患
者を対象としたプラスグレルのフェーズ3 試験を、現在世界25 カ国、患者数13,000 人以上の規模
で行なっている。

● この試験は、プラスグレル投与群とクロピドグレル投与群における安全性や虚血性疾患イベント（心臓発作・脳卒中 またはそれらを主因とする死亡）の発症率などを評価し、両薬剤を直接比較することを目的としており、試験終了後、2007 年中に欧米において承認申請を行なう予定である。
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急性冠症候群の周辺では、多くの抗血栓薬剤関連の試験が盛んに実施されていますが、当然ながら出血リスクの問題があります。

アクトスについて：
近隣でも非常に多用されている薬剤ですが、いくらこちらで説明しても薬剤の注意勧告部分が伝わっていません。NEJM(6/14)やFDA勧告などはほとんど無視され、メタアナリシス結果などもあまりよく理解されていません。むしろ、積極的に、心筋梗塞ステント後の再狭窄予防などという情報が普及しています。

実際、製薬メーカーHPでも浮腫について図のように公表されていますが、あまり医療の最前線としての一般臨床医には伝わっていないように思います。
いろいろな「心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者[循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。」（｢重要な基本的注意｣、｢重大な副作用｣の項参照）
浮腫発現頻度には性差があり、男性vs 女性で、OR=0.65（0.47-0.9）です（相原）。
この点については、薬害オンブズパースン会議でも同じように紹介されています。

当院担当MRから”アクトス有効という国内文献”を入手できたのが以下の1件のみでした。
■Yokoyama J, et atl: Efficacy and safety of low-dose pioglitazone after primary coronary angioplasty with the use of bare metal stent in patients with acute myocardial infarction and with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance. Heart Vessels. 2007 May;22(3):146-51. Epub 2007 May 21. PMID: 17533517

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この研究の問題点（by 相原）：
■症例対照研究で、2群で設定しているのは、56例　vs　37例という、通常のサンプル設定とは　逆のパターンを使っています。また、どのようにして必要サンプル数を設定したのかも記載ありません。
■前え向き研究として実施するとしても、α0.05、検出力80%として計算すると各100例が必要です。
■論文中で、たびたび記載のある動脈内の狭窄程度の表示が、よくある平均±SDで、例えば0.26±0.46という、mean>2SDという条件を満たしていません。
■baseline riskの比較で10数個以上を比較して有意差（p<0.05）があったとしています。
■アクトスを追加治療しないと、ステント設置後の半年後の成績で、約半分（50%）が　再狭窄をおこしてるという発表で、他の県外施設ではステント後の再狭窄の率は10-20％です。
■実際、当院の患者も1年に3~4回の再狭窄による入院があり、これがきっかけで主治医に連絡した理由です。
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コクラン・ライブラリー（2007,issue 3)では
B Richter, E Bandeira-Echtler, K Bergerhoff, C Clar, SH Ebrahim. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2.

[結果]：
Metabolic control measured by glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c) as a surrogate endpoint did not demonstrate clinically relevant differences to other oral antidiabetic drugs. Occurrence of oedema was significantly raised (OR 2.27, 95% confidence interval (CI) 1.83 to 2.81). The single large RCT (ADOPT – A Diabetes Outcomes Progression Trial) indicated increased cardiovascular risk. New data on raised fracture rates in women reveal extensive action of rosiglitazone in various body tissues.
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なぜ、いくつかもの欠点がある国内論文の成績が薬剤治療の推奨につながるのか理解ができません。
上記薬害オンブズパースン会議サイトから：
糖尿病治療薬(PPAR-γ作動薬)アクトスについて、日本においては2000年4月および10月の早い時期に、アクトスは臨床用量で心毒性（心肥大など）と骨毒性（骨量減少）、発がん性（膀胱がん）が認められているため、使用を中止、製造承認を取り消すべきであると、TIP(正しい治療と薬の情報)誌で指摘されている(※9、※10)。当会議では、アクトスの心毒性などを重大な問題としてとらえ、2000年10月に、薬事法69条の3に基づき販売中止と回収の緊急命令発動を求める要望書を提出している。

★総合的に判断すると、日本人でのデータが少ないものの、pioglitazoneは多くの患者で推奨できないと思います。

検索サイトの続きですが、ついでに歯科領域でのガイドライン（案）関連の紹介です。
日本顎関節学会が、診療ガイドライン作成について意見募集を行っています。

有限責任中間法人日本顎関節学会より、顎関節症に対する初期治療ガイドライン作成計画書に対するご意見の募集（2007年9月掲載）というリンクです。

このガイドライン作成案においては、GRADEシステムが適切に記載されていていることが注目というか、国際的な流れにそった方向性と思います。
医師会や医学会が関与したガイドラインを、英文論文としてBMJに投稿しようとすると、現状では門前払いです。その意味では、医学会よりも先に歯科領域のガイドライン関連論文が国際的なジャーナルにチャレンジできる資格を入手するのでしょう。

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日本語でpubMed検索あるいは、mesh検索が可能なサイト紹介です。
例えば、上記の”顎関節症”を検索すると、図のようなヒット結果となって、そのままpubMed, meshへのリンクが可能となっています。（Medical Tribune2.0)

フードファイターの小林君がいましたが、顎関節症でリタイアということで、開口不可能で、指１本も入れることができないということのようです。