GRADEガイドラインの更新版。

An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline.
Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-e19.

GRADEを理解している方は、この抄録から、GRADEの　evidence-to-recommendationから、DECIDEのevidence-to-decisionの要素が入ってきていることを推測できるでしょう。
また、online supplementでは、サマリーやEvidence-to-Decision table、Evidence profileなどがフリーで閲覧可能です。

GRADEのリーダーである、Schunemann HJが主導したガイドラインです。

GRADEに関する、動画を紹介します。

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●The GRADE Approach (Part 1 of 12)
https://www.youtube.com/watch?v=x6MlqC7157E

●Overview of the GRADE approach in guideline development
https://www.youtube.com/watch?v=OVOtk3TdkMo

●Making recommendations using the Evidence-to-Decision framework
https://www.youtube.com/watch?v=iGVEdNa1xFY

●Strong and weak recommendations
https://www.youtube.com/watch?v=0ifM01mcewE

●Summarizing the evidence using the GRADE Evidence Profile
https://www.youtube.com/watch?v=hxptlg6ilzU

●Generating a GRADE Evidence Table
https://www.youtube.com/watch?v=EplFwVuhNwY

●SoF Table Generation
https://www.youtube.com/watch?v=00YzqsZ5ecs

●Mac GRADE
https://www.youtube.com/user/MacGRADECentre

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以下の日本語のGRADE教科書を参考にしながら、上記の動画を閲覧すると、GRADEをよく理解できると思います。
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム （第2版）

Propensity Score（PS：傾向スコア）^*を使った研究が増えてきていますが、研究デザインは、あくまで”観察研究”です。

いかに、治療あり群とコントロール群をPSが近いものでマッチングしても、直接比較のランダム化比較試験にはその厳格さはかないませんが、それはあくまでRCTsに限界がなく、直接性、一貫性、精確さなどが保たれていることが必要です。

RCTとPSコホート試験の比較として、たとえば、抗HIV薬のLamivudine（３TC）とEmtricitabine（FTC）の効果比較研究について、２つのグループで意見交換がなされています。

(A)Ford N, et al. Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine:Comparing the Results of Randomized Trials and Cohorts. Clinical Infectious Diseses 2015;60:154-156

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/158540/1/PMC4264583.pdf

著者らは、既存の3件のRCTのメタアナリシスと、PSを使ったコホート研究（ATENA）の結果を比較した結果、RCTでは効果推定値に有意差はないが、PSを使ったコホート研究では、ウイルス学的失敗（virological failure）がLamivudineで3倍だった。しかし、ATHENAコホート研究（n = 4740)においては、選択バイアスや、統計学的にはけっして補正しきれない両群の背景因子の差が、この結果をもたらしているだろう（つまり研究デザインが原因）と述べています。

(B)Roxs CF, et al. Correspondence.
http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2015/03/04/cid.civ117#

Fordらのコメントに対して、こちらの著者らは、メタアナリシスに採用された3件のRCTの問題を指摘して答えています。
具体的には、ベースラインにおけるRCTの抗HIV薬の組わせや併用薬剤の違い、ランダム化の時点におけるHIVウイルス量の違い、オープンラベルの未発表論文の組み込み、検出力の低さ、などです。

誌上における最終的な両者の結論としては、”検出力が十分なRCTsによる直接比較が必要だろうということと、一つの観察研究あるいは検出力が低い研究によってガイドラインが変わるべきではないだろう”です。

でもって、3件のRCTとコホート研究の結果の乖離については、FordらはGRADEアプローチの適用が良いだろうと記載していますが、ATHENAコホートについては具体的な評価については記載していません。

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●なお、Fordらは、3TCとFTCの比較に関する別のメタ解析論文（12件のRCT）において、GRADEシステムを使ったエビデンスの質を評価しており、GRADE evidence profileや、risk of bias（RoB）テーブルを公開しています。
Comparative Efficacy of Lamivudine and Emtricitabine: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0079981

このメタアナリシスには、上記(A)で採用した３研究も含まれていますが、全体的なGRADEのエビデンスの質は、「中（modearate）」（理由：indirectness）です。

●PSを使ったATENAコホートのQoEをGRADE評価すると、どのようになるのでしょうか？
サンプルサイズは十分のようですが（マッチングされた例数はフリー論文ではないため不明）、マッチングにおけるいくつかのアンバランスがあるように思います。しかし、効果推定値は、RR=3.0 (2.08-4.30)と大きく、GRADEの等級アップの3要因の一つである”大きな効果”に相当しています。従って、観察研究のエビデンスの質としては、初期判定である「低」から、（large effectの存在により）１段階等級アップして「中」となるのでしょうか。

答えは、Noであり、「1件の観察研究のエビデンスは、等級アップしない」です。

いまさらながらですが、GRADEシステムにおいては、推奨の強さの決定には、”４つの要因”を考慮します。

●推奨の強さを決定する４要因：

すなわち、（アウトカム全般にわたる）全体的な効果推定値の確信性、利益と害のバランス、患者の価値観や好み、必要資源量（コスト）です。

では、これらの４要因を使ってどのように「推奨の強さ」を決定するのかというと、原則としては、以下のような方針です。（JAMA Users’ guides to the medical literature, 3rd）

●Evidence to Decision table

上記表のように、４要因のすべてが、”AND”もしくは、”OR”となることは少ないでしょうが、パネルは、Evidence to Decision (EtD) tableを使って、合意形成に関して透明性を確保しなくてはいけません。
（以下のEtD tableは、GRADE教科書2版のp178より引用）

●合意形成法：

GRADEが勧める合意形成のための手法が、RAND法（修正版delphi法）です。
RAND法、RAND/UCLA法などについては、GRADE教科書2版を参照ください。

整合性に欠ける推奨の一つに、優れた医療慣行に関する記述がありますが、GRADE working groupは、以下のように報告しています。

Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B, Akl EA. Guideline panels should not GRADE good practice statements. J Clin Epidemiol. 2015 May;68(5):597-600.

これまでのブログ記事をまとめると以下です。
●整合性に欠ける推奨：エビデンスの質が「低、もしくは非常に低」でありながら、「強い推奨」とする
●整合性に欠ける推奨には、５つの最適分類がある（http://aihara.la.coocan.jp/?p=1849）
●GRADEの指針に反する整合性に欠ける推奨の３分類がある（エビデンスの誤分類、優れた医療慣行に関する記述、条件付き推奨の可能性が高い）http://aihara.la.coocan.jp/?p=1789

一般的に、優れた医療慣行に関する記述とは、複数の間接比較を含むリンク付けされたエビデンスからなる大規模な間接エビデンスの総体により、推奨される行為の正味利益が強く支持される状況のことをいいます。

GRADE working groupがよく使う面白い例を1つあげると、航空機からパラシュート使用またはパラシュートなしで飛び降りた場合のアウトカムの違いです。正式な文献検索を行わなくとも間接エビデンスによって示される介入の正味利益の確実性がこの例と同レベルであると確信できる場合、パネルは優れた医療慣行に関する記述を提示することを検討すべきです。また、当該推奨を支持するリンク付けされた間接エビデンスを収集する作業が大変かつ非生産的であると考えられる場合、優れた医療慣行に関する記述を提示することを検討するのが妥当といえます。
（パラシュート装着の有効性に関するRCTは必要か）

別の例を挙げると、少しでも結核の可能性を示唆する症状を持つ患者であれば必ずトリアージの対象とすることが賢明であると確信できるのはなぜだろうか。ガイドライン作成者がいうところのトリアージとは、結核の疑いのある患者を、検査前確率が十分に高い患者に限り、隔離して検査を行うことを意味する。われわれがトリアージは賢明であると確信できるのは、トリアージをしなければ（すなわち検査前確率の高い患者に限定せず、少しでも結核の可能性を示唆する症状を持つ患者であれば全員に徹底した検査を行う場合）、過剰な検査が実施され、貴重な医療資源が無駄に使われる結果となるからである。

上記JCE 2015論文には、ガイドラインパネルは、優れた医療慣行に関する記述を提示する前に、まず次に示す問題について明確に検討すべきであると記載されています。

優れた医療慣行に関する記述について検討するガイドラインパネルが自問すべき質問

例えば、”(3)正味利益が大きく、なおかつ疑いの余地のないものか”の項としては、次のように解説されています。
「提案されている措置が懸案の状況で実施可能で、なおかつそれに伴う害とコストが最小限であるべきである。つまり、患者から見た正味の利益が大きく、疑いの余地のないものであるべきである。さらに、当該介入に過剰な機会コストが伴うべきではない。つまりパネリストは、提案されている措置が開始されることによって、場合によってはより有効な他のどの介入が脅かされることになるのかについて検討すべきである。」
（他の各項目の意味については、原論文を参照していただきたい）

ランダム化比較試験が存在しない場合（あるいは懸案の疑問をとりあげた正式な研究が1件も存在しない場合）、ガイドラインパネルは、エビデンスの質を、「低」または「非常に低」と分類すべきであると考えてしまう。これは、エビデンスの質とは効果推定値の確信性を意味する、というGRADEの定義をパネリストが誤解していることを意味する（Gordon）。