analytic frameworkにおける、CQにおける介入の比較は、「緑」 vs 「赤」です。矯正治療の介入の種類が、機能的矯正もあれば、ヘッドギア矯正もあるといった内容です。

（SRチーム）３件の研究のうち２件のrisk of biasが高いため２段階グレードを下げた

このSRチームの評価と対応には問題があります。
#1.
GRADEのrisk of biasに関する評価基準では、”非常に深刻な限界（risk of bias）による2段階等級ダウン”は、「個々の研究レベルでは、１つ以上の基準に重大な限界があり、効果推定値の確実性を大幅に低くする」場合です。そして、「複数の研究レベルでは、ほとんどの情報がhigh risk of bias研究から得られている」もので、最終的に「真の効果が効果推定値とは大きく異なるかもしれない」という評価を意味しています（GRADE初版の表1.5.1-7、GRADE２版の表4.4-11）。

このGRADE基準を使う限り、上記のRoB summaryで提示されている限界が、２段階もの等級ダウンに値しているとは考えにくいです。

具体的に、Florida_1998研究における限界の１つは、層別ランダム化となっていますが、このランダム割り付けによって、出っ歯の患者の予後バランスがくずれるとは到底思えないです。

SRチームやCPGパネルが、「否、非常に深刻な限界で、２段階低下は妥当である」と主張したとしましょう。それならば、現在提示している効果推定値がどのように大きく異なるのだろうかという疑問が（GRADEの定義から）出てきます。しかし、現実には、CPGパネルは、「他の重要なアウトカムに関してエビデンスが示されたとしても今回と同様に差がないという結果になる可能性が高い。差がないという結果になる可能性が高い研究に対して、今後の研究を実施することさえ難しい」と記載しています。

つまり、Risk of biasの評価においては、”今後の研究で効果推定値が大きく変わる可能性があるため等級ダウン(-2)”としていながら、推奨作成の結論では、”提示している効果の程度は変わらない”という、非常に矛盾した評価過程になっています。

#2.
SRチームのメンバーには、「いやいや、”random allocation”だけではなく、”incomplete outcome data (attrition bias)^*a”があるので２段階低下なんです」と主張する方もいるかもしれませんが、（特に診療ガイドライン作成を目的としている以上は）、それもまた安易で不適切な判断です。

採用研究のうち、Florida_1998研究とNC_2004研究では20%台の脱落があり、コクランCDSR著者らは、”high risk of bias”と評価しています。数年前までは少なくともSRにおいては、それもありでしょう。しかし、なんの疑いもなく著者らの判定をそのまま利用することは、好ましくないです。

さて、attrition biasにおけるドロップアウト率は、メタアナリシスにおける効果推定値を左右する可能性があり、欠損値（missing data）について適切に検討する必要があります。つまり、対照群あるいは介入群における脱落率を考慮して、その欠損値を補完（imputation）するといったアプローチです。

この手法は、多重代入法 (multiple imputation)ともいわれるもので、1987年にRubinが発表しています(*1)。統計学者には馴染みのある解析手法のようです。

GRADE working groupが加わったMcMaster大学チームは、（2値アウトカムあるいは連続アウトカムにかかわらず）欠損値のある（attrition bias）エビデンスのRoBを評価する際に活用するためのimputation手法を開発提案し、コクランレビュー作成者にもその活用を推奨しています(*2)。

したがって、「脱落率が多いので、深刻なRoBあり⇒等級ダウン」、とはならないケースもあれば、感度分析しだいでは、その逆のパターンもあり得るわけです。

ちなみに、上記の3研究について、補完（imputation）解析をすると、”RoBとして等級ダウンする必要がない”という結果になりました。

また（容易に想像できることですが）、この欠損値に対する補完は、RoBとimprecisionが密接に関連していることをも示しています。
imputationの詳細は別に説明しますが、RoB(-1) + imprecision (-1) = (-2)にはならない、というとてもわかりやすい例ともいえます。

#3.
「imputationは実施せずに、われわれはあえて2段階の等級ダウンとした」ということあれば（実際このようにしたと思いますが）、それもまた適切な対応とは思えません。
なぜならば、今度はHigh RoBとLow RoBとの違いを比較する必要が出てくるからです。双方に違いがあるならば、High RoBを採用して統合することは不適切ということになります（コクランhandbook）。2段階も等級を下げたエビデンスを使って推奨を作成するわけにはいかない、Low RoBを使う必要がある、ということです。

【私の判断】：RoBによるRate downなし

・body of evidenceに関するRoB評価において、（本ケースにおいては）2段階等級ダウンは間違っている
・不完全アウトカムデータに関しては、補完（imputation）という解析を加えて検討しないといけない
・本記事で使う個別研究のRoB基準(**)からは、等級ダウンするとしても1段階(-1)であろう
・High RoBとLow RoBを統合してはいけない
・SRチームは、既存CDSRに提示されるエビデンスの質を、そのまま引用してはいけない