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小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2b-2]

2017年1月13日 Posted by aihara

システマティックレビューにおける採用研究のRisk of bias (RoB)の評価に関しては、できたら、RoB graphあるいはRoB summaryとして提示したほうがよいです。

以下は、歯科矯正ガイドラインで提示されている研究に関するRoB評価の一覧です。

rob_table

このようなテーブルを”RoBテーブル”と呼ぶのが国内で一般的なのかは知りません(一部のMindsメンバーで勧めているのかもしれませんが、Minds手引き、Mindsマニュアルいずれにも、”RoBテーブル”というのは見当たりません)。

コクランCDSR著者がRoB graphあるいはRoB summaryを提示しているわけですから、あえて分かりにくくする必要はないと思います。

なぜならば、例えば、Florida_1998をみると、割付けの適切性は「いいえ」、割り付けの隠蔽は「不確か」、評価者のブラインドは「はい」、データの完全性は「いいえ」ということはわかりますが、報告バイアスは「はい」、その他のバイアスは「はい」となっており、解釈の流れとしては、後者2つに問題があるように誤解されます(実際のデータは、”no risk of bias”)。

FL_1998

右から2列目には、”アウトカムの常用性”の項目があるのかわかりませんが、どうして、アウトカムの重要性とRoB評価とが一緒になっているのかもよくわかりませんが、GRADE Evidence profileに似たようものにしたということなのかもしれません。

最終列には、個々の研究のRoBが表示されていますが、Risk of bias=”なし”という評価です。バイアスのリスクがない、という評価はとても難しいレベルと思います。

SRチームによる上記のテーブルは、エクセルを使って作成しているようですが、MS Excelを使って RoB graph, RoB summaryを作成することは可能です。

GRADE-jpn>GRADE関連資料に公開している圧縮ファイルです。

risk_of_bias_excel (2012/07/17)

risk_of_bias_excelを使って作成した、出っ歯ガイドラインの3研究に関するRoB graphと、RoB summaryが以下です。カラー表示することによって、上記のような誤解が少なくなると思いますので、RevManが面倒ならば、ぜひ本エクセルを利用してください。

当然ながら、RevMan出力と同じ結果です。

risk_of_bias_excel

注. 記事で紹介している、risk_of_bias_excelによる解析データを、共有フォルダにアップしました。
risk_of_bias_excel.xls (151KB)

 

小児の出っ歯は、7~11歳ごろに矯正治療を開始すべきか、早期青年期(11~16歳)に開始すべきか ー[2b-1]

2017年1月13日 Posted by aihara

本記事においては、今回採用されたThiruvenkatachariによるレビュー(2013)を”コクランCDSR”、歯科矯正診療ガイドラインのシステマティックレビューチームを”SRチーム”、ガイドラインパネルを”CPGパネル”として記載していきます。そして、コクランCDSRのデータを使って、歯科矯正ガイドラインに提示された内容について、私のGRADE解釈を比較していきたいと思います。

また、臨床疑問(CQ)に関しては、歯科矯正ガイドラインとは別のものも新たに作成して比較することにします。

CQ 1 上顎前歯が前突した小児において、早期矯正治療(7~11歳)は、早期青年期矯正治療(12~16歳)と比較して、有効か(優先して実施すべきか)?

analytic frameworkにおける、CQにおける介入の比較は、「緑」 vs 「赤」です。矯正治療の介入の種類が、機能的矯正もあれば、ヘッドギア矯正もあるといった内容です。

cq-1_teeth

さて、CQ-1に関して収集したエビデンスはRCTのコクランCDSRです。コクランCDSRでは採用研究は17件ですが、本比較における採用研究は、3件(Florida_1998, NC_2004, UK-mixed_2009)です。採用された各研究(RCT)のRisk of bias(RoB)評価は以下のような結果です。

■Risk of bias graph
(RevMan5)

Risk_of_sumary-1

エビデンスの確実性評価に関するGRADEドメイン(5つの等級ダウン)の一つが、Risk of biasです。

①Risk of bias

(SRチーム)3件の研究のうち2件のrisk of biasが高いため2段階グレードを下げた

このSRチームの評価と対応には問題があります。
#1.
GRADEのrisk of biasに関する評価基準では、”非常に深刻な限界(risk of bias)による2段階等級ダウン”は、「個々の研究レベルでは、1つ以上の基準に重大な限界があり、効果推定値の確実性を大幅に低くする」場合です。そして、「複数の研究レベルでは、ほとんどの情報がhigh risk of bias研究から得られている」もので、最終的に「真の効果が効果推定値とは大きく異なるかもしれない」という評価を意味しています(GRADE初版の表1.5.1-7、GRADE2版の表4.4-11)。

このGRADE基準を使う限り、上記のRoB summaryで提示されている限界が、2段階もの等級ダウンに値しているとは考えにくいです。

具体的に、Florida_1998研究における限界の1つは、層別ランダム化となっていますが、このランダム割り付けによって、出っ歯の患者の予後バランスがくずれるとは到底思えないです。

SRチームやCPGパネルが、「否、非常に深刻な限界で、2段階低下は妥当である」と主張したとしましょう。それならば、現在提示している効果推定値がどのように大きく異なるのだろうかという疑問が(GRADEの定義から)出てきます。しかし、現実には、CPGパネルは、「他の重要なアウトカムに関してエビデンスが示されたとしても今回と同様に差がないという結果になる可能性が高い。差がないという結果になる可能性が高い研究に対して、今後の研究を実施することさえ難しい」と記載しています。

つまり、Risk of biasの評価においては、”今後の研究で効果推定値が大きく変わる可能性があるため等級ダウン(-2)”としていながら、推奨作成の結論では、”提示している効果の程度は変わらない”という、非常に矛盾した評価過程になっています。

#2.
SRチームのメンバーには、「いやいや、”random allocation”だけではなく、”incomplete outcome data (attrition bias)*a”があるので2段階低下なんです」と主張する方もいるかもしれませんが、(特に診療ガイドライン作成を目的としている以上は)、それもまた安易で不適切な判断です。

採用研究のうち、Florida_1998研究とNC_2004研究では20%台の脱落があり、コクランCDSR著者らは、”high risk of bias”と評価しています。数年前までは少なくともSRにおいては、それもありでしょう。しかし、なんの疑いもなく著者らの判定をそのまま利用することは、好ましくないです。

さて、attrition biasにおけるドロップアウト率は、メタアナリシスにおける効果推定値を左右する可能性があり、欠損値(missing data)について適切に検討する必要があります。つまり、対照群あるいは介入群における脱落率を考慮して、その欠損値を補完(imputation)するといったアプローチです。

この手法は、多重代入法 (multiple imputation)ともいわれるもので、1987年にRubinが発表しています(*1)。統計学者には馴染みのある解析手法のようです。

GRADE working groupが加わったMcMaster大学チームは、(2値アウトカムあるいは連続アウトカムにかかわらず)欠損値のある(attrition bias)エビデンスのRoBを評価する際に活用するためのimputation手法を開発提案し、コクランレビュー作成者にもその活用を推奨しています(*2)。

したがって、「脱落率が多いので、深刻なRoBあり⇒等級ダウン」、とはならないケースもあれば、感度分析しだいでは、その逆のパターンもあり得るわけです。

ちなみに、上記の3研究について、補完(imputation)解析をすると、”RoBとして等級ダウンする必要がない”という結果になりました。

また(容易に想像できることですが)、この欠損値に対する補完は、RoBとimprecisionが密接に関連していることをも示しています。
imputationの詳細は別に説明しますが、RoB(-1) + imprecision (-1) = (-2)にはならない、というとてもわかりやすい例ともいえます。

#3.
「imputationは実施せずに、われわれはあえて2段階の等級ダウンとした」ということあれば(実際このようにしたと思いますが)、それもまた適切な対応とは思えません。
なぜならば、今度はHigh RoBとLow RoBとの違いを比較する必要が出てくるからです。双方に違いがあるならば、High RoBを採用して統合することは不適切ということになります(コクランhandbook)。2段階も等級を下げたエビデンスを使って推奨を作成するわけにはいかない、Low RoBを使う必要がある、ということです。

【私の判断】:RoBによるRate downなし

・body of evidenceに関するRoB評価において、(本ケースにおいては)2段階等級ダウンは間違っている
・不完全アウトカムデータに関しては、補完(imputation)という解析を加えて検討しないといけない
・本記事で使う個別研究のRoB基準(**)からは、等級ダウンするとしても1段階(-1)であろう
・High RoBとLow RoBを統合してはいけない
・SRチームは、既存CDSRに提示されるエビデンスの質を、そのまま引用してはいけない

*a. 症例減少バイアス。症例の脱落によりアウトカムが不明の症例が生じることに偏りが生じ、アウトカムに差が出ること。
*1. Rubin DB. Multiple imputation for nonresponse in surveys. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.; 1987.
*2. Ebrahim E, et al. Addressing continuous data measured with different instruments for participants excluded from trial analysis:a guide for systematic reviewers. J Clin Epidemiol. 2014 May;67(5):560-70

**個々の研究のRisk of bias評価基準:

個々の研究のRoB(コクランの6ドメイン) 判定 Fl_1998 NC_2004 UK_2009
いずれのドメインに関してもHigh RoBのものがない、あるいはUnclear RoBが3個以下 Low
High RoBが1個、あるいは、いずれのドメインに関してもHigh RoBのものがないが、Unclear RoBが4個以上 moderate
上記以外 High

■Risk of bias graph:
(RevMan5)

以下のグラフをみても、どうみても、2段階ダウンとはならないでしょう・・・

RoB_graph_teeth
 

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