2020年9月28日 Posted by admin

コロナウイルス感染に対するインターフェロン産生を妨げる遺伝子変異が重症患者で多い

  

Biotoday(2020/9/28)から:https://www.biotoday.com/view.cfm?n=92792

インフルエンザウイルスへの1型インターフェロン(1型IFN)免疫応答に携わることが知られる13遺伝子の恐らく機能損失変異が重症の新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染(COVID-19)肺炎入院患者659人には無症状~軽症感染者534人に比べて多く、重症感染者の少なくとも3.5%(23/659人)はそれら13遺伝子のいずれかを損なっており、それら遺伝子欠損はSARS-CoV-2への1型IFN生成/反応を妨げることが示されました。

また、重症COVID-19肺炎患者987人の約10人に1人(10%;101人)が1型IFN(IFN-ωやIFN-α)阻害(neutralizing)自己抗体を有しており、生まれながらの1型IFN生成欠損を模すそれらの自己抗体は1型IFNによるSARS-CoV-2感染阻止を妨げることが細胞実験や感染者の血漿解析で示唆されました。

1型IFN阻害自己抗体が認められた101人の殆ど95人(94%)は男性でした。

健常人1,227人の自己抗体保有率は僅か0.33%(4/1227人)、無症状~軽症SARS-CoV-2感染者663人にいたっては自己抗体は認められませんでした。

今回の結果によると男性と女性の重症COVID-19肺炎のそれぞれ少なくとも13%と3%が1型IFN阻害自己抗体を要因とすると著者は言っています。

【2020年9月28日追記】IFNに自己抗体を有する人やIFN応答遺伝子変異を有する人はCOVID-19に先立って入院を要するほど深刻なウイルス感染症に陥った経験はなく、SARS-CoV-2を防ぐのに我々の体は他のウイルス疾患予防に比べて1型IFNをより頼りにしているようだとカリフォルニア大学のインターフェロン研究免疫学者Elina Zuniga氏は言っています。

今回の2試験の結果は回復者からの血漿によるCOVID-19治療に影響します。回復者からの血漿にはIFN中和抗体が含まれている恐れがあり、気づかずに投与してしまうことはあってはならず、血漿からIFN中和抗体を取り除く手立てが必要です。

**************
回復期の血漿に関するガイドラインとしては、
IDSA
”IDSA guideline panel recommends COVID-19 convalescent plasma only in the context of a clinical trial. (Knowledge gap)”

Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19
”For people with COVID-19, do not use convalescent plasma outside of randomised trials with appropriate ethical approval.”

サンフォードでは
”有効性は証明されていない”

 

2020年9月9日 Posted by aihara

国内のCOVID-19の迅速リビングガイドライン

  

日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン

日本版敗血症診療ガイドライン2020(J-SSCG2020)特別編 COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations の公開
https://www.jaam.jp/info/2020/info-20200831.html?fbclid=IwAR0qjh6BzHP_bMg2d3eHBGcHwWwKP8mCZK5TjiZGNYtVP9OM9keIwNyvKi4

私もコアメンバーとして参加し、およそ3か月で完成した迅速/リビングガイドラインです。(^^)

当然ながら、GRADE準拠で、
診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」(相原、2018)に基づいています。

このガイドラインには以下のようないくつかの特徴があります。

———————————————————
1.計画から推奨作成まで3か月で完了した。
2.GRADE ADOLOPMENTに従い、既存のリビングSR/NMAを利用した迅速ガイドライン作成を目標としたが、直接エビデンスを採用した。
3.迅速ガイドライン作成手法は、GIN-McMaster Guideline Development Checklist extension for rapid recommendationsに準拠している。
4.GRADEにおける「エビデンスから推奨」の決断基準は、基本的にGRADEコンテキスト化アプローチに従っている。
5.最終的には、「GRADEを利用したという最低限の6基準」を満たしている。
6.リビングガイドラインであり、今後は、基本的に1~2週間で、推奨やエビデンス総体の確実性を更新していく。
———————————————————

COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations(ver.1.0.0)に携わる機会をいただき、感謝しております。

 

2020年8月28日 Posted by aihara

正味の効果推定値の精確さに関する確実性(GRADE)・・・

  

Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper
https://bmjopen.bmj.com/content/9/6/e027445.long

診療ガイドライン作成における「判断の閾値・範囲」のGRADE概念の必要性が理解されない。。。。(Classification of precision of net effect estimate)

 

 

●Classification of precision of net effect estimate

正味の効果の閾値として「ゼロ効果」を設定したというシナリオでの、各パターンの意味が以下です。

Pattern of net effect estimate Classification Precision of net effect estimate is
consistent with …
Entire CI is beneficial Net benefit High certainty of net benefit
Point estimate is beneficial, lower bound of CI is harmful and point estimate has larger absolute value than lower bound of CI Likely net benefit Moderate certainty of net benefit
Point estimate is beneficial, lower bound of CI is harmful and point estimate has smaller absolute value than lower bound of CI Possible net benefit Low certainty of net benefit
Point estimate is close to zero, wide CI* Possibly no net benefit or harm Very low certainty of net benefit or harm
Point estimate is close to zero, narrow CI* Net benefit or harm likely near zero Moderate certainty of little net benefit or harm
Point estimate is harmful, upper bound of CI is beneficial and point estimate has smaller absolute value than upper bound of CI Possible net harm Low certainty of net harm
Point estimate is harmful, upper bound of CI is beneficial and point estimate has larger absolute value than upper bound of CI Likely net harm Moderate certainty of net harm
Entire CI is harmful Net harm High certainty of net harm

*Differentiation of wide versus narrow CIs could be based on a threshold of minimally important differences.   

 

2020年8月27日 Posted by aihara

日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版

  

ファイザー製薬のウェブサイトでは、「日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版」が公開されています。
Sanford Guide Web版(有料)を和訳し、日本の医療従事者のために編集された情報提供サイトです。
—————————————————–
「日本語版サンフォード感染症治療ガイド-アップデート版」では、書籍版とは異なり紙面の制限を受けないため、最新のエビデンスを週1回反映して、より詳細に説明されています。冒頭には、毎月、サンフォードガイドNEWSを掲載しています。さらに、Web版だから可能な検索機能(キーワード検索、全文検索)、内部・外部リンク機能(緑字で表示)を充実させました。
—————————————————-

医療関係者に限定したサイトで、(https://www.pfizer.co.jp/pfizer/index.html)外部リンクとなります。

COVID-19に関する内容をみても、充実しています。以下の例、



 

2020年8月26日 Posted by aihara

COVID-19: 回復患者血漿を米国FDAが許可

  

新型コロナウイルス感染(COVID-19)入院患者への回復者血漿使用を米国FDAが日曜日23日に許可しました。
https://www.jwatch.org/fw116965/2020/08/23/covid-19-convalescent-plasma-limited-spread-child-care
——————-
COVID-19の入院患者35,000人の7日死亡率は、診断から3日以内に輸血された患者では9%、4日以上後に輸血された場合は12%。
抗体レベルの高い回復期の血漿を使用すると、抗体レベルの低い血漿よりも死亡率が低くなり、総死亡が約35%減少。しかし、試験にはプラセボがなく、査読も受けていないものです。
——————
 

リビングガイドラインでは・・・

オーストラリアのガイドライン(MAGICapp):

以下のように「推奨反対」(エビデンスの確実性:very low)です。
総死亡、臨床的回復、退院のアウトカムには有意な効果はなく、72時間後のウイルス陰性化に関してのみ有意差がある程度です。
 


 
IDSAガイドライン
やや古いですが(6/22)、RCTや観察研究によるエビデンス要約で、確実性は「very low」です。
観察研究の総死亡アウトカムはHR 0.34 (0.13-0.89)と介入優位ですが、RCTでは否定的です(RR 0.65, CI:0.29-1.47)。
 

 

2020年8月12日 Posted by admin

COVID-19: メチルプレドニゾロンは臨床アウトカムを改善する

  

COVID-19に対してデキサメサゾンだけではなく、メチルプレドニゾロンも有効という2つの試験。

●GLUCOCOVID:A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1

P:中等症~重症COVID
I:メチルプレドニゾロン (40 mg twice daily for 3 days, then 20 mg twice daily for 3 days)
C:標準治療
O:複合アウトカム(総死亡、ICU移行、呼吸不全の進行)
S:スペイン

結果:(ITT解析)
複合エンドポイントのリスク減少= risk ratio -RR- 0.55 [95% CI 0.33-0.91](p=0.024).

 

 

●Early Short-Course Corticosteroids in Hospitalized Patients With COVID-19
https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa601/5840526

米国での試験:
早期の短期間のMPは複合アウトカムを改善させる(OR 0.41: 0.22-0.77)

 

2020年8月11日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス-2 (BMJ)

  

Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis
BMJ 2020;370:m2980

NMAに関しては、さまざまなエビデンスの提供方法があります。
このレビューでは、ベイジアンNMAを利用し、さらにGRADEシステムにより確実性や効果の大きさを示し、MAGICappのliving guidelineと連動しています。

 
●通常のnetwork plotは付録にありますが、本レビューでは独自のプロットを作成しています。
つまり、標準・通常ケアと比較してどの介入がどれほどbeneficialなのかを提示し、さらに介入部にカーソルを当てることで、相対効果やリスク差、エビデンスの確実性が表示されます。

 
●通常のNMAリーグテーブルは付録にありますが、本レビューでは独自のテーブルを作成しています。
つまり、介入の種類とアウトカムと、ベースラインリスクと絶対リスク、GRADEの確実性評価と、利益と害のバランスの全てを提示しています。

*************
本BMJ論文には、Gordon H Guyatt、Reem A Mustafa, Per O Vandvik, Romina Brignardello-Petersenなど、多くのGRADEメンバーが参加しています。
今後、このような分かりやすいエビデンスの提示が普及すると思われます。

2020年8月8日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス

  

前回紹介したliving NMAの MetaInsight:COVID19では、ランキングのためのP-scoreやSUCRA(surface under the cumulative ranking area (SUCRA)が表示されません。

そこで、自分でベイジアンNMA(R/gemtc 0.8-6)を実施して、利益(all-cause mortality)と害(serious adverse event)の2つのアウトカムについて、それぞれの治療介入の効果を比較したクラスターランキングプロット(Stata)が以下です(採用エビデンスは、covid-nma.com, IDSAからのものです)。

 


 

X,Y軸は、2つのアウトカムのNMAによるSUCRA値です。標準・通常ケアの効果を赤線で示しており、各治療介入(19種類)がプロットされています。
オープンサークルはアウトカム報告がないエビデンスです。現在入手出来たエビデンスからは、縦横の赤線で区切られた4分割のうち、右上区画に表示されている治療(緑色フォント)が標準・通常ケアよりも総死亡が少なく、深刻な有害事象が少ないものです。逆に左下区画の薬物(赤色フォント)は害が少ないが利益も少ないという特徴があります。

****************************
Sutton AlexらのMetaInsight結果(プラセボと標準治療を別々にしていたり、異なる容量の介入を多重比較に組み入れており、より細かな比較)とは若干異なりますが、http://aihara.la.coocan.jp/?p=10962で紹介した効果の大きさやCINeMAによるエビデンスの確実性から、強く推奨するという治療はないことは明らかです。

今後登場するエビデンスによってこれらの結果は迅速に変わっていくと考えられます。

 

2020年8月7日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving Network Meta-Analysis:MetaInsight

  

同じようなことを考える人はいるもので、すでにLinivng NMA(COVID-19)を公開している英国チームがいました。
Alex Sutton教授(University of Leicester, UK)から教えていただきました。

このチームが開発したCOVID-19用の特別バージョンが MetaInsight:COVID19です(開発担当者:Rhiannon K Owen, Naomi Bradbury, Yiqiao Xin, Nicola Cooper, and Alex Sutton)。

基本的な解析ツールの名称は、MetaInsightというウェブツールで、頻度論派NMA(netmeta)とベイジアンNMA(gemtc)の両方で効果推定値を表示できます。
採用しているliving evidenceは、covid-nma.comです。

■All-cause mortality:
(ベイジアンNMA, RR)


 
■Serous adverse events:
(ベイジアンNMA, RR)

 
■Network map

**********
非常に優れたサイトです。
原著論文にも記載されているように、CINeMAを使ったエビデンスの確実性(GRADE)による感度分析を併用することも有用なのでしょう。

 

2020年8月1日 Posted by aihara

BMJ-迅速ガイドライン:重症COVID-19に対しては、レムデシビルを条件付きで推奨

  

BMJ Rapid Recommendation: Remdesivir for patients with severe COVID-19

https://app.magicapp.org/#/guideline/4384

 

 

集中治療を必要とする重症COVID-19に対して、レムデシビルを推奨する(弱い推奨)
死亡数 85/1000人減少(信頼区間:30増加~165減少)

以下のコメントも追加されています。

Although the panel made a weak recommendation for Remdesivir, uncertainty regarding any mortality benefit, possible reduction in hospitalization, and the magnitude of any benefit in time to clinical improvement mandate continuing enrolment in RCTs examining remdesivir in comparison to placebo or usual care for patients with severe COVID-19.

昨日のNMAエビデンス(http://aihara.la.coocan.jp/?p=10928)で紹介した内容と同じですね。

要するに、推奨を作成する重大なアウトカムをどのように考えるかというパネルの判断によって、(また、上記のガイドラインにおける採用エビデンスの違いによっても)
効果の大きさや推奨の方向性は異なってきます。

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