内科医のエビデンスに基づく医療情報

2020年10月24日 Posted by admin

複数のアウトカムにわたるNet Effect Estimateの不精確さのGRADE評価

COVID-19感染症に対する薬物治療としては、日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編　COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsが公開されています（私もタスクフォースとして参加しています）。2022/07/15時点：version 5.0

注：ver 5.0（MAGIC living guideline）公開に伴って、従来のブログ内容を更新しました。
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さて、診療ガイドラインにおけるアウトカム全般にわたるエビデンスの評価の原則は、（システマティックレビューとは対照的に）絶対効果を使って、複数のアウトカムにわたる効果推定値の不確実性（imprecision）を評価する必要があります。相対効果（オッズ比、リスク比など）を使った指標では推奨の強さの判断は不可能であり、なぜならば、相対効果はベースラインリスクによって大きく効果の大きさが変化するわけです。

今回、複数のアウトカムにわたる「正味の効果推定値（net effect estimate）」に関する不精確さ（imprecision）をGRADE評価する手法を、COVID-19の具体例を使って説明したいと思います。

●例：重症COVID-19に対するトシリズマブ治療

上記のガイドライン（CQ5）では、総死亡アウトカムにおけるリスク差は-16(-59～+35）、臨床回復なし（望ましくないアウトカムの方向性として）では -15(-69～+38）、重篤有害作用では -35(-38～+6）でした（マイナスが有益効果）。また、各アウトカムのエビデンスの確実性は、RoB、imprecisionなどのために、それぞれ「低」、「低」「中」でした。

これまでも本ブログで紹介しているEBISCO Health DynaMed Plusで、アウトカムごとにこれらのデータを入力して得られた結果が以下です。

A:各アウトカムの価値観を同等する場合：（効用値*＝１）

*Importance Multiplierを１として計算すると、Net Effect Estimateは、-49/1000 (95%CI:-124～26）で、点推定値は有益（-49）ですが、95%信頼区間上限は有害（26）で、点推定値の絶対値（49）はその上限（26）よりも大きく、不精確さの評価は1段階等級ダウンとなります。したがって、Alper論文の基準では、net benefitのimprecisionに関して、”Likely net benefit (Moderate certainty[-1])”です。

3個のアウトカムにわたるエビデンス総体のnet benefitのフォレストプロットも同時に表示可能です。

B:死亡アウトカムの価値観をほかのアウトカムの2倍とすると（死亡に関して効用値*＝2）

*Importance Multiplier=2（死亡）の場合、Net Effect Estimateは、-65/1000 (95%CI:-175～45）で、点推定値はより大きくなり、95%信頼区間もさらに幅広くなっていますが、この場合も”Likely net benefit (-1)”です。

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このように、診療ガイドラインにおける「推奨の強さと方向」を決定するためには、各アウトカムに関する絶対効果を利用する必要があり、重大なアウトカム全般にわたる利益と害のバランスとしてのNet Effect Estimateのimprecision評価が必要となります。さらにはアウトカムの重みを考慮した感度分析を実施する場合もあります。

注：この純利益に関する評価は、Net Effect Estimateの”不精確さ”に関するもので、最終的には他のGRADEドメインを参考にしてエビデンスの確実性を等級付けします。

問題は、推奨のための利益および害の”閾値”をどのように設定するかということです。
CPGにおける決断閾値（2017/1/26の記事）参照

●トシリズマブ例では・・・

J-SSCG2020：特別編COVID-19薬物療法タスクフォース・パネルは、EtDテーブルにおいて「我々は、死亡アウトカムにおく相対的な価値観を、他のアウトカムとの相対的な効用として、2倍の幅で感度分析した」と明記しています。

すなわち、上記のシナリオ（B）の場合に相当しますが、Net effect estimateの大きさや方向は変わりません。最終的なエビデンスの確実性（CoE）は、RoBと合わせて「Low」となることから、（EtD評価要因のその他を無視すると）”弱い推奨”となります（パネルの判断は違ってくる可能性もありますが）。

この図では、利益と害に関して、”小さな効果”の閾値（灰色の領域）をRD=30/1000として示しています。

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2020年10月23日 Posted by admin

青森県弘前市のコロナ感染の現状：二次感染者が漸増

青森県弘前市のコロナ感染はピークをすぎたように思いますが、二次～三次感染が増えてきています。
また、接待を伴う飲食店に関連したPCR陽性者がいまだに出現し、しかも有症状です（後述のpdf）。

●10/1の発端者からの経時的な感染症発生。

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上記pdfをみてわかるように、当初はシャモン関係の感染者が多かったものの、当然ながら最近は二次感染者が多くなっています（しかも無症状の割合が多い傾向）。しかし、いまだに、シャモン関連の感染者（しかも症状あり）が出現しており、利用客のおよそ80人がいまだ不明です。

また、弘前コロナ感染の中で、行動把握ができていない２ケース（#98, 115）にさらに１例（#153）が加わりました。
さらには、KAK医療機関においていまだに有症状感染者が報告されています。

まあ、この田舎の流行トレンドが、東京などの都会では、近距離で同時多発しているのでしょう。
（最後に、本内容は個人的に収集したデータに基づいたものですので、正確な情報は保健所や県の担当者に問い合わせ願います）

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Categories: COVID-19

2020年10月21日 Posted by admin

青森県弘前市のコロナ感染の現状：ステージ３～４！

青森県弘前市（地元です）においてコロナウイルス感染患者が急増している実態が以下です。

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●10月1日に発端者と思われる有症状者（接待を伴う高級飲食店スタッフ）が出現し、その後に、飲食店利用者からのコロナ感染者が発症し診断されたのが10月12日です。
●その後感染者が急増し、13人（10/15）、24人（10/16）、14人（10/17)と2桁台の数が続いています（青い棒グラフ）。
●しかも、感染者のほとんどは、直接的あるいは間接的な飲食店関連の感染です（オレンジ色の棒グラフ）

●1週間単位の感染者数として傾向をみると、10/15頃から急増し、直近の1週間では、83人/週です（黒色の線）。
●そして、人口10万人/週単位に換算すると、10/16には24.3人、10/17には32.5人です（赤色の点線）。
つまり、それぞれ「ステージ３（15人/10万人/週）以上」、「ステージ４（25人/10万人/週）以上」の基準を超えています（横の灰色点線）。

■4つのステージと6指標とは

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４つのステージと6つの指標からは、現状は、ステージ３の後半からステージ４と判断されます。
つまり、爆発的な感染拡大を視野に入れて、厳格な感染拡大予防策が必須です。

感染の恐れがある期間に（9/28～10/10）、接待を伴う高級飲食店を利用した客の約180人のうち、検査済みは69人だけで、100人超が特定に至っていない。

なお、感染増加地区に関しては、自主的行動規制はもちろん、（都道府県レベルではなく）市レベルの「感染者/10万人/週」の公開が「Go To」による影響を抑えることができると思います。

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Categories: COVID-19

2020年10月19日 Posted by aihara

レムデシビルの推奨とその根拠：NIH

COVID-19の治療に関して、NIHガイドラインによれば，
「薬剤が不足している場合，レムデシビルは補助的酸素治療を必要とする入院患者，ただし高流量酸素，非侵襲的換気，人工呼吸，ECMOは必要としない場合に優先的に用いる．」
（Sanford）

●NIHガイドラインにおける推奨の強さとエビデンスの質が以下です。
　NIHの分類は、GRADEとはだいぶ異なっていますね。

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COVID-19に関しては、さまざまな診療ガイドラインが公開されていますが、判断の根拠となっている、「推奨の強さとエビデンスの質」がどのような評価基準によるものかに注意が必要です。

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Categories: COVID-19

2020年10月6日 Posted by aihara

COVID-19のliving Network meta-analysis

COVID-19のliving Network meta-analysis:MetaInsight: COVID 19（2020/10/5時点）
https://crsu.shinyapps.io/metainsightcovid/

・介入数＝41
・研究数＝51
・ネットワークにおける患者総数＝19,989
・ネットワークプロット＝直接データのあるペアワイズ比較数は以下のように51件

・標準治療と比較したフォレストプロット（効果指標＝RR）
各アウトカムについて研究のRoBは提示されていますが、GRADEのエビデンスの確実性については未評価です。したがって、読者は自身でGRADE評価する必要があります。

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ステロイドにはクラス効果、あるいは投与ルートの違いによる差があるのだろうか、それともRoBを含めたGRADEドメインのなにかか・・・・
methylprednisoloneパルス（250mg/d x 3d）の効果は非常に大きい（High RoB）：RR 0.17 (0.04～0.69)、RD -0.29 (-0.47～-0.12)　

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2020年9月28日 Posted by admin

コロナウイルス感染に対するインターフェロン産生を妨げる遺伝子変異が重症患者で多い

Biotoday（2020/9/28）から：https://www.biotoday.com/view.cfm?n=92792

インフルエンザウイルスへの1型インターフェロン（1型IFN）免疫応答に携わることが知られる13遺伝子の恐らく機能損失変異が重症の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）肺炎入院患者659人には無症状～軽症感染者534人に比べて多く、重症感染者の少なくとも3.5％（23/659人）はそれら13遺伝子のいずれかを損なっており、それら遺伝子欠損はSARS-CoV-2への1型IFN生成/反応を妨げることが示されました。

また、重症COVID-19肺炎患者987人の約10人に1人（10％；101人）が1型IFN（IFN-ωやIFN-α）阻害（neutralizing）自己抗体を有しており、生まれながらの1型IFN生成欠損を模すそれらの自己抗体は1型IFNによるSARS-CoV-2感染阻止を妨げることが細胞実験や感染者の血漿解析で示唆されました。

1型IFN阻害自己抗体が認められた101人の殆ど95人（94%）は男性でした。

健常人1,227人の自己抗体保有率は僅か0.33％（4/1227人）、無症状～軽症SARS-CoV-2感染者663人にいたっては自己抗体は認められませんでした。

今回の結果によると男性と女性の重症COVID-19肺炎のそれぞれ少なくとも13％と3%が1型IFN阻害自己抗体を要因とすると著者は言っています。

【2020年9月28日追記】IFNに自己抗体を有する人やIFN応答遺伝子変異を有する人はCOVID-19に先立って入院を要するほど深刻なウイルス感染症に陥った経験はなく、SARS-CoV-2を防ぐのに我々の体は他のウイルス疾患予防に比べて1型IFNをより頼りにしているようだとカリフォルニア大学のインターフェロン研究免疫学者Elina Zuniga氏は言っています。

今回の2試験の結果は回復者からの血漿によるCOVID-19治療に影響します。回復者からの血漿にはIFN中和抗体が含まれている恐れがあり、気づかずに投与してしまうことはあってはならず、血漿からIFN中和抗体を取り除く手立てが必要です。

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回復期の血漿に関するガイドラインとしては、
●IDSAは
”IDSA guideline panel recommends COVID-19 convalescent plasma only in the context of a clinical trial. (Knowledge gap)”

●Australian guidelines for the clinical care of people with COVID-19は
”For people with COVID-19, do not use convalescent plasma outside of randomised trials with appropriate ethical approval.”

●サンフォードでは
”有効性は証明されていない”

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Categories: COVID-19

2020年9月9日 Posted by aihara

国内のCOVID-19の迅速リビングガイドライン

日本集中治療医学会と日本救急医学会によるCOVID-19のリビングガイドライン

日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編　COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations の公開
https://www.jaam.jp/info/2020/info-20200831.html?fbclid=IwAR0qjh6BzHP_bMg2d3eHBGcHwWwKP8mCZK5TjiZGNYtVP9OM9keIwNyvKi4

私もコアメンバーとして参加し、およそ３か月で完成した迅速/リビングガイドラインです。(^^)

当然ながら、GRADE準拠で、
診療ガイドラインのためのGRADEシステム３版」（相原、2018）に基づいています。

このガイドラインには以下のようないくつかの特徴があります。

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1.計画から推奨作成まで３か月で完了した。
2.GRADE ADOLOPMENTに従い、既存のリビングSR/NMAを利用した迅速ガイドライン作成を目標としたが、直接エビデンスを採用した。
3.迅速ガイドライン作成手法は、GIN-McMaster Guideline Development Checklist extension for rapid recommendationsに準拠している。
4.GRADEにおける「エビデンスから推奨」の決断基準は、基本的にGRADEコンテキスト化アプローチに従っている。
5.最終的には、「GRADEを利用したという最低限の６基準」を満たしている。
6.リビングガイドラインであり、今後は、基本的に１～２週間で、推奨やエビデンス総体の確実性を更新していく。
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COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations（ver.1.0.0）に携わる機会をいただき、感謝しております。

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Categories: COVID-19, GRADEシステム

2020年8月28日 Posted by aihara

正味の効果推定値の精確さに関する確実性（GRADE）・・・

Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper
https://bmjopen.bmj.com/content/9/6/e027445.long

診療ガイドライン作成における「判断の閾値・範囲」のGRADE概念の必要性が理解されない。。。。（Classification of precision of net effect estimate）

●Classification of precision of net effect estimate

正味の効果の閾値として「ゼロ効果」を設定したというシナリオでの、各パターンの意味が以下です。

Pattern of net effect estimate	Classification	Precision of net effect estimate is consistent with …
Entire CI is beneficial	Net benefit	High certainty of net benefit
Point estimate is beneficial, lower bound of CI is harmful and point estimate has larger absolute value than lower bound of CI	Likely net benefit	Moderate certainty of net benefit
Point estimate is beneficial, lower bound of CI is harmful and point estimate has smaller absolute value than lower bound of CI	Possible net benefit	Low certainty of net benefit
Point estimate is close to zero, wide CI*	Possibly no net benefit or harm	Very low certainty of net benefit or harm
Point estimate is close to zero, narrow CI*	Net benefit or harm likely near zero	Moderate certainty of little net benefit or harm
Point estimate is harmful, upper bound of CI is beneficial and point estimate has smaller absolute value than upper bound of CI	Possible net harm	Low certainty of net harm
Point estimate is harmful, upper bound of CI is beneficial and point estimate has larger absolute value than upper bound of CI	Likely net harm	Moderate certainty of net harm
Entire CI is harmful	Net harm	High certainty of net harm

*Differentiation of wide versus narrow CIs could be based on a threshold of minimally important differences.　　　

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Categories: GRADEシステム

2020年8月27日 Posted by aihara

日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版

ファイザー製薬のウェブサイトでは、「日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版」が公開されています。
Sanford Guide Web版（有料）を和訳し、日本の医療従事者のために編集された情報提供サイトです。
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「日本語版サンフォード感染症治療ガイド－アップデート版」では、書籍版とは異なり紙面の制限を受けないため、最新のエビデンスを週1回反映して、より詳細に説明されています。冒頭には、毎月、サンフォードガイドNEWSを掲載しています。さらに、Web版だから可能な検索機能（キーワード検索、全文検索）、内部・外部リンク機能（緑字で表示）を充実させました。
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医療関係者に限定したサイトで、（https://www.pfizer.co.jp/pfizer/index.html）外部リンクとなります。

COVID-19に関する内容をみても、充実しています。以下の例、

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2020年8月26日 Posted by aihara

COVID-19: 回復患者血漿を米国FDAが許可

新型コロナウイルス感染（COVID-19）入院患者への回復者血漿使用を米国FDAが日曜日23日に許可しました。
https://www.jwatch.org/fw116965/2020/08/23/covid-19-convalescent-plasma-limited-spread-child-care
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COVID-19の入院患者35,000人の7日死亡率は、診断から3日以内に輸血された患者では9％、4日以上後に輸血された場合は12％。
抗体レベルの高い回復期の血漿を使用すると、抗体レベルの低い血漿よりも死亡率が低くなり、総死亡が約35％減少。しかし、試験にはプラセボがなく、査読も受けていないものです。
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リビングガイドラインでは・・・

●オーストラリアのガイドライン（MAGICapp）:

以下のように「推奨反対」（エビデンスの確実性：very low）です。
総死亡、臨床的回復、退院のアウトカムには有意な効果はなく、72時間後のウイルス陰性化に関してのみ有意差がある程度です。

●IDSAガイドライン
やや古いですが（6/22）、RCTや観察研究によるエビデンス要約で、確実性は「very low」です。
観察研究の総死亡アウトカムはHR 0.34 (0.13-0.89）と介入優位ですが、RCTでは否定的です（RR 0.65, CI:0.29-1.47）。