COVID-19感染症に対する薬物治療としては、日本版敗血症診療ガイドライン2020（J-SSCG2020）特別編 COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendationsが公開されています（私もタスクフォースとして参加しています）。2022/07/15時点：version 5.0
注：ver 5.0（MAGIC living guideline）公開に伴って、従来のブログ内容を更新しました。
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さて、診療ガイドラインにおけるアウトカム全般にわたるエビデンスの評価の原則は、（システマティックレビューとは対照的に）絶対効果を使って、複数のアウトカムにわたる効果推定値の不確実性（imprecision）を評価する必要があります。相対効果（オッズ比、リスク比など）を使った指標では推奨の強さの判断は不可能であり、なぜならば、相対効果はベースラインリスクによって大きく効果の大きさが変化するわけです。
今回、複数のアウトカムにわたる「正味の効果推定値（net effect estimate）」に関する不精確さ（imprecision）をGRADE評価する手法を、COVID-19の具体例を使って説明したいと思います。
●例：重症COVID-19に対するトシリズマブ治療
上記のガイドライン（CQ5）では、総死亡アウトカムにおけるリスク差は-16(-59～+35）、臨床回復なし（望ましくないアウトカムの方向性として）では -15(-69～+38）、重篤有害作用では -35(-38～+6）でした（マイナスが有益効果）。また、各アウトカムのエビデンスの確実性は、RoB、imprecisionなどのために、それぞれ「低」、「低」「中」でした。
これまでも本ブログで紹介しているEBISCO Health DynaMed Plusで、アウトカムごとにこれらのデータを入力して得られた結果が以下です。
A:各アウトカムの価値観を同等する場合：（効用値*＝１）
*Importance Multiplierを１として計算すると、Net Effect Estimateは、-49/1000 (95%CI:-124～26）で、点推定値は有益（-49）ですが、95%信頼区間上限は有害（26）で、点推定値の絶対値（49）はその上限（26）よりも大きく、不精確さの評価は1段階等級ダウンとなります。したがって、Alper論文の基準では、net benefitのimprecisionに関して、”Likely net benefit (Moderate certainty[-1])”です。
3個のアウトカムにわたるエビデンス総体のnet benefitのフォレストプロットも同時に表示可能です。
B:死亡アウトカムの価値観をほかのアウトカムの2倍とすると（死亡に関して効用値*＝2）
*Importance Multiplier=2（死亡）の場合、Net Effect Estimateは、-65/1000 (95%CI:-175～45）で、点推定値はより大きくなり、95%信頼区間もさらに幅広くなっていますが、この場合も”Likely net benefit (-1)”です。
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このように、診療ガイドラインにおける「推奨の強さと方向」を決定するためには、各アウトカムに関する絶対効果を利用する必要があり、重大なアウトカム全般にわたる利益と害のバランスとしてのNet Effect Estimateのimprecision評価が必要となります。さらにはアウトカムの重みを考慮した感度分析を実施する場合もあります。
注：この純利益に関する評価は、Net Effect Estimateの”不精確さ”に関するもので、最終的には他のGRADEドメインを参考にしてエビデンスの確実性を等級付けします。
問題は、推奨のための利益および害の”閾値”をどのように設定するかということです。
CPGにおける決断閾値（2017/1/26の記事）参照
J-SSCG2020：特別編COVID-19薬物療法タスクフォース・パネルは、EtDテーブルにおいて「我々は、死亡アウトカムにおく相対的な価値観を、他のアウトカムとの相対的な効用として、2倍の幅で感度分析した」と明記しています。
すなわち、上記のシナリオ（B）の場合に相当しますが、Net effect estimateの大きさや方向は変わりません。最終的なエビデンスの確実性（CoE）は、RoBと合わせて「Low」となることから、（EtD評価要因のその他を無視すると）”弱い推奨”となります（パネルの判断は違ってくる可能性もありますが）。
この図では、利益と害に関して、”小さな効果”の閾値（灰色の領域）をRD=30/1000として示しています。
