日本人の肺癌例でのイレッサ治療成績について、さらに調べてみると、次の結果でした。

■製薬メーカーへの質問：
Q：日本人での論文（エビデンスの質が高い研究）はあるのか？
A：現時点（2008年10月）では、高質なエビデンスに基づいた論文は「ない」。

● 医学中央雑誌で、検索すると、（肺癌、イレッサ、DATA=pre PT=症例報告除く RD=メタアナリシス,ランダム化比較試験,準ランダム化比較試験,比較研究)、26件がヒット。
各論文の閲覧可能な抄録をみると、非常にサンプルサイズが小さなものが多く、コホート内症例対照研究が解析中ということで、上記の返答と同じく、有効性を評価できる参考論文はなかった。

● 発表論文の中で目立ったのは、肺障害を含めた副作用の頻度が80%以上のものもあった。
——————————————————————

[結論]
● 現時点で、副作用にみあった有効性の成績はない。
● 海外のイレッサに対しての中止処置は妥当なものであろう。
● 東洋人での成績云々というものがあるが、この中の日本人患者がランダム割付されているわけではないので、結果は信頼できないだろう。
● 国内非劣性試験(v-15-32)では、他の抗癌剤と比較して、むしろ生存期間が短かった。
● 従来言われていた、性差、非喫煙者とか、遺伝子変異の有無など、いずれも有意差はなかった。
● 製薬メーカーが有効性の論文がない、とコメントしているのに、あえて本剤による治療を実施する意図が理解できない。なぜ、承認されて、しかも第一線で積極的に使用されているのだろうか・・・？

下記は、V-15-32試験の結果の一部（2008.8月公開）

タミフルのインフルエンザについての効果・害に関して、GRADEシステムを利用して考えてみたいと思います。つまり、タミフルの害としてよく報告されている、嘔吐、あるいはここ数年で問題になっている異常行動というアウトカムを主体として、benefitと比較してみるということです。

タミフル中止すべきという浜氏の発表あるいは、因果関係未解決という厚生労働研究班のデータについても考えてみたいと思います。私の個人的な考えですので、利用データに関しては別の考えがある人もいるでしょうが、この点について議論を展開するつもりはありません。個人のブログですからね。

調査・比較の方法としては、Cochrane lib, UTD, EBM-GL,製薬会社（中外、海外Roche)公開資料、pubMed,医学中央雑誌、論文からのサブハンドサーチ、としました。

対象は、インフルエンザ患者の治療におけるタミフル比較例、インフルエンザ予防でのタミフル比較例で、ランダム化比較試験、観察研究、症例対照研究、としました（年齢は、1-12歳の小児、13歳以上の大人の2群でわけて解析）しました。（異常行動の定義などは、後で列記）。一部、動物実験での比較試験も採用して検討しましたが、国内論文で発表されているデータとの相違についても考えたいと思います。

図１ メタアナリシス

■outcome-1: 小児での嘔吐（図１）
● 採用研究：RCT３（治療：WV15758, WV15759、予防
Roche file 2008-Jan,CDSR 2007、phase-III試験の発表論文など重複論文あり)
● 全3件で、ベースラインのリスクが治療例と予防例とでは異なるものの、統合したものでは、general variance-based method, DerSimonian-Laird method,いずれでも均質性棄却されず（p=0.0026)。
● 現在の国内状況で、タミフルを予防投与することは自分の環境ではありえないので、”予防”投与での嘔吐のアウトカムは、レベル３（not important）とし、インフルエンザ”治療”例での嘔吐を重要（important）とした。
● タミフル”治療”小児例で限ると、相対危険（RR）は、1.58(95%CI= 1.12～2.22)、p=0.008(ランダム効果モデル)。しかし、研究数（イベント数を含め）が少ないという問題がある。

図２ エビデンスプロファイル

結論；　小児（1-12歳）では、タミフル投与で、嘔吐が多い。
[GRADE evidence level= moderate]
GRADE system のエビデンス・プロフィールは図２参照。

なお、下記は除外研究の一部とその理由です。
(1)JV16284（国内研究：　コントロールがない観察研究）
(2)厚生労働研究班（横田）：コントールのない症例シリーズ、事後解析数の多さ（後日、詳細コメント追加）
(3)TIP 2007論文（コントロールのない症例シリーズから、RCTに準じた解析を実施、後日さらにコメント）

アクトスについて：
近隣でも非常に多用されている薬剤ですが、いくらこちらで説明しても薬剤の注意勧告部分が伝わっていません。NEJM(6/14)やFDA勧告などはほとんど無視され、メタアナリシス結果などもあまりよく理解されていません。むしろ、積極的に、心筋梗塞ステント後の再狭窄予防などという情報が普及しています。

実際、製薬メーカーHPでも浮腫について図のように公表されていますが、あまり医療の最前線としての一般臨床医には伝わっていないように思います。
いろいろな「心不全発症のおそれのある心筋梗塞、狭心症、心筋症、高血圧性心疾患等の心疾患のある患者[循環血漿量の増加により心不全を発症させるおそれがある。」（｢重要な基本的注意｣、｢重大な副作用｣の項参照）
浮腫発現頻度には性差があり、男性vs 女性で、OR=0.65（0.47-0.9）です（相原）。
この点については、薬害オンブズパースン会議でも同じように紹介されています。

当院担当MRから”アクトス有効という国内文献”を入手できたのが以下の1件のみでした。
■Yokoyama J, et atl: Efficacy and safety of low-dose pioglitazone after primary coronary angioplasty with the use of bare metal stent in patients with acute myocardial infarction and with type 2 diabetes mellitus or impaired glucose tolerance. Heart Vessels. 2007 May;22(3):146-51. Epub 2007 May 21. PMID: 17533517

———————————————————————–
この研究の問題点（by 相原）：
■症例対照研究で、2群で設定しているのは、56例　vs　37例という、通常のサンプル設定とは　逆のパターンを使っています。また、どのようにして必要サンプル数を設定したのかも記載ありません。
■前え向き研究として実施するとしても、α0.05、検出力80%として計算すると各100例が必要です。
■論文中で、たびたび記載のある動脈内の狭窄程度の表示が、よくある平均±SDで、例えば0.26±0.46という、mean>2SDという条件を満たしていません。
■baseline riskの比較で10数個以上を比較して有意差（p<0.05）があったとしています。
■アクトスを追加治療しないと、ステント設置後の半年後の成績で、約半分（50%）が　再狭窄をおこしてるという発表で、他の県外施設ではステント後の再狭窄の率は10-20％です。
■実際、当院の患者も1年に3~4回の再狭窄による入院があり、これがきっかけで主治医に連絡した理由です。
===============================================================

コクラン・ライブラリー（2007,issue 3)では
B Richter, E Bandeira-Echtler, K Bergerhoff, C Clar, SH Ebrahim. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2.

[結果]：
Metabolic control measured by glycosylated haemoglobin A1c (HbA1c) as a surrogate endpoint did not demonstrate clinically relevant differences to other oral antidiabetic drugs. Occurrence of oedema was significantly raised (OR 2.27, 95% confidence interval (CI) 1.83 to 2.81). The single large RCT (ADOPT – A Diabetes Outcomes Progression Trial) indicated increased cardiovascular risk. New data on raised fracture rates in women reveal extensive action of rosiglitazone in various body tissues.
=====================================================================

なぜ、いくつかもの欠点がある国内論文の成績が薬剤治療の推奨につながるのか理解ができません。
上記薬害オンブズパースン会議サイトから：
糖尿病治療薬(PPAR-γ作動薬)アクトスについて、日本においては2000年4月および10月の早い時期に、アクトスは臨床用量で心毒性（心肥大など）と骨毒性（骨量減少）、発がん性（膀胱がん）が認められているため、使用を中止、製造承認を取り消すべきであると、TIP(正しい治療と薬の情報)誌で指摘されている(※9、※10)。当会議では、アクトスの心毒性などを重大な問題としてとらえ、2000年10月に、薬事法69条の3に基づき販売中止と回収の緊急命令発動を求める要望書を提出している。

★総合的に判断すると、日本人でのデータが少ないものの、pioglitazoneは多くの患者で推奨できないと思います。

前論文のワーファリン vs INRの問題をまとめると以下です。

(1)見積もりのサンプルサイズと比較すると、解析データは1/4程度で、かつearly stoppingである。さらに、データやイベント数が少なく、”sparse data”である。
(2)INR検査値を平均として算出することは、薬剤、凝固因子の半減期から考えても不適切。
一例として説明すると、前月INR=2.0、今月上旬INR=1.9、出血イベント直前INR=5、では、平均すると、INR=2.97である。出血リスク発症につながったINR=5が、希釈されてしまうのである（INR値のモニターリングが適切なら、harm　は回避できたと思われます）。

これは、INR高値という逆方向でも同様であり、虚血イベント発症につながったINR低値が、平均化することで高値にも変化する可能性があるということです。
(3)Log-rank検定で差がないのに、単に観察年数とサンプル数から算定した割合の2群比較である
(4)INR 1.5～2.1という狭い目標設定をコンスタントに維持することは現実には非常に困難であろう。
(5)繰り返す検定では、p値はもっと低値でないといけない。

従って、改めてリスク因子を含めた統合解析で検討を行い、 ガイドラインなども見直すべきと思います。

国内論文としては、他のグループが、リスク因子を層別化しINR値を比較した研究が発表されていますが、そちらでは一般臨床に直結した参考データがあるだろうか？
・・・次回へ

ワーファリンの基本は、ビタミンK依存性凝固因子を低下させて血液凝固能を抑制することにあり、血栓症予防・治療という面では、抗血小板剤と肩を並べるものです。この薬剤が各患者でどの程度効果が発現しているかどうかを調べるのがPT-INR（以下INR）という凝固検査で、ワーファリン服用患者もその数値などをよく知っていると思います。

INR値をみて、ワーファリン量を増減させる必要があり、INRが1に近いと効果がなく、逆にINR値が4～5以上であると、出血の危険が出てきます。これはなにも新しいことではなく心房細動という不整脈で脳卒中を起こしやすい患者に対しする国内の診療ガイドラインもあります。

多くの医療関係者は、このガイドラインを参考にして診療を実施していますが、どの程度信頼できるのでしょうか？
・・・心房細動／ワーファリンとなると、必ず引用される国内のキー論文があります。

論文：Yamaguchi T: Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation : a multicenter, prospective, randomized trial. Japanese Nonvalvular Atrial Fibrillation-Embolism Secondary Prevention Cooperative Study Group. Stroke. 2000 Apr;31(4):817-21

この論文の影響で国内のワーファリン使用基準が決定したといえるほどの影響力のあるもので、海外でも引用され”日本での独特なコントロール基準”として紹介されています。あえて、このキー論文の批判的吟味にチャレンジというか、チェックしてみます。

手法：GATEフレーム、およびGRADEシステムを使っての表示判定です。
PECOT-Tは、GATEフレームの#1-3、過去ログ参照（5/14)。その後にGRADEシステムです

■クリニカル・クエッション（Q）：非弁膜性心房細動(NVAF）での二次予防として、ワーファリン治療の適切な指標のため、ワーファリン従来量と低用量治療の効能と安全性を検討。
■患者（P)：80歳以下のNVAFで脳卒中やTIAをおこしたことがある患者
■介入(I)：ワーファリン治療で、INR目標＝2.2～3.5
■対照（C)：同治療で、INR目標＝1.5～2.2
■アウトカム（O)：脳卒中、TIA、副作用出現
■期間(T)：最低2年

■研究が行われた所：　国立循環器センターと国内19施設
■研究方法：　RCT（random allocation)
■サンプルサイズ見積もり＝260例(90%power, α=.05、x2 test、log-rank)
——————————————————————–

[結果・結論]：
(1)115例(平均年齢67才）を2群に分けて、conventional群（n=55)、low-intensity群(n=60)で比較、 観察期間は658±423日であった。
(2)出血イベント発生は、conv群（6.6%/年）で、low dose群（0%/年）で有意差があった（Fisher, p=0.01)
しかし、log-rank検定では有意差はなかった。
出血患者は全て74歳以上で、イベント前のINR値は2.8だった。
(3)年間の虚血性脳卒中イベントは、1.1%/年、1.7%/年で、有意差はなかった。
(4)結論は、高齢者NVAFのワーファリン二次予防としては、INR値は1.5-2.1目標が（従来量より）安全。
(5)なお、本解析は、利益と害を比較検討して、3回の中間解析で、早期中断とした。

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
[コメント]結論として、どうしてこの研究結果が国内ガイドラインにも影響するものか理解できません。

(1)GATEでも、GRADEシステムでも同じですが、RCTという良質な研究デザインは認めます。 しかし、サンプルサイズが260例（FIsherあるいはイエーツ補正での算出か）とありながら、実際に比較した2群の例数は、55例と60例！です。従って、当初の見積もりの1/4です。これは早期中断ということで、GRADEのエビデンスレベルのダウングレードです（Montori VM, JAMA 2005; 294:2203-参照)

さらに、論文には11例が脱落と記載しています。イベントの数も各群で1件、2件であり、”sparse data”です。これらは深刻なimprecisionです。
なぜ、このような少人数での研究を、20施設もの医療機関が参加していながらの黙認発表できるのか疑問です。サンプルサイズ＝260例、で各群を合わせると、520例は必要です。 同グループはその後も別論文を発表（Yasaka 2001）していますが、同じような過ちを繰り返しています。要するにαエラーやβエラーの可能性が大きいということです。

GATEフレームでいうと、▽の部分の中で、一番下の部分が非常に少ないということであり、GRADEシステムでは、エビデンスの質のグレードダウン項目があり、”質的に低下”　となります。

(2)両群で有意差があったというデータは、単に”各々の患者の時間因子”を無視した全体の”割合”のものです。むしろ時間因子を考慮したlog-rankで両者に差がないというのは、実際の臨床での感覚に非常に近いものでしょう。

INR値について、目標値や2群のデータが記載されていますが、平均値として、conv群のINR= 2.3± 0.4、low-intens群 INR=1.9±0.3　です。これらの値は、観察期間での平均INR値です。
イベント直前あるいは直後のINR値を使うべきであり、凝固因子の半減期から考えても著者らの平均INR値という概念は理解できません。つまり、観察期間のINRの平均とすることは、イベント発症直後のINRを含めても”希釈”という大きな影響を受けることになります。

以前から抜歯時のワーファリンをどうすべきかという話題がありますが、それは凝固因子やワーファリンの半減期が短いことから登場した問題です。イベントの直前のINRコントロール状況がどうかということが大きな問題です。本論文にある実際のデータでも、出血イベントをおこした6例（その後のYasaka論文2001では9例）のINR値は、全て4以下で驚くほど低値です。
著者らは、凝固因子の半減期を把握しているのだろうか？INRの評価などはエキスパートが実施したと記載していますが、現実の臨床において今回の論文にあるような程度のINRの相違をコンスタントに維持できる医師は皆無と思います。

(3)Mean±SD表示について：INR値＝2.3±0.4ということは、3SDとしても、INR＝3.5以内に99%が存在しているであろうし、その点からも疑問のあるデータです。
また、観察期間(mean)＝658±423日、と記載していますが、このような平均値を使った記載は不適切であり（Mean>2SDの場合に許される）、読者にはなんら適切な情報は提供しておらず、中央値で表示してほしいです。

(4)本研究においては半年に1回の見なおし検討を行っており、この点でも、p-valueは低く設定しないといけないと思います。さらに、出血というイベントはきちんとしたINRモニターで回避できるものであり、試験の中断基準が不明です。（この部分は、海外メンバーも同様の意見です）

以上、多くの問題がある論文にもかかわらず、そのデータが実際の診療ガイドライン作成に利用され、結果としては海外からは、”日本独自の基準”と指摘されています。
GRADEシステムを使った評価でもグレードアップ要因はなく、最終的には”very low” evidenceです。

注：ただし、本来のエビデンスの質や推奨度の決定は、単一研究の成績によるものではなく、あくまで統合したエビデンスを使って判断するものです。

中外製薬の、大腸がんの抗がん剤ベバシズマブ（アバスチンAvastin）が、国内で必要な臨床試験の一部（国内第II相臨床試験）を実施せずに申請し、（当初予定よりも約18か月も早く）許可されました。アバスチンは血管新生という、がん組織に栄養と酸素を供給する血管網の伸張を阻害する治療薬で、本剤の併用で、がん腫瘍の増殖や全身転移が防がれ、すでにアメリカやヨーロッパなどで販売されています。

今回のアバスチンの薬価は、100mg＝5万円、使用量からすると、10mg/kgとして、約400mg＝19万円です。
では、この薬剤の有効性はどの程度なのでしょうか？　論文をチェックしてみます。

文献；
Giantonio BJ, et al: J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44
Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200.　

研究の要旨：
■臨床疑問:　オキサリプラチンを主体とした化学療法の実施がある転移性大腸癌患者で、Bevacizumab（B：ベザシズマブ)が生存期間におよぼす効果を検討する
■研究：　RCT(phase-III)：　intention-to-treat解析。
■試験が行われた場所（米国、南アフリカの221施設）
■Efficacy研究、研究期間：2001～2003年
■患者（P）：　転移性大腸癌患者、化学療法実施例、800人
（年齢＝60歳：　男性60%、PS=0～1、肝転移70%）。
■介入（I)：　3群にランダム割付(1:1:1)：　(1)FOLFOX4(+B)、(2)FOLFOX4(-B), (3)Bevacizumab単独：
2週間に一度の化学療法を1クールとして；　FOLFOX4(+B）群10サイクル、FOLFOX (-B)群７サイクル、B単独群４サイクル、
■アウトカム(O)：　主要エンドポイントは “overall survival”
■観察期間（T)：　median　28ヶ月

●結果：
各3群の生存期間（median. 月）は、各々　12.9, 10.8, 10.2。前2群比較では、Hazard 比= 0.75, p=0.0011
副作用としては、血圧上昇、出血（穿孔など）、嘔吐、血栓症、死亡などがあった。

xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

[コメント] GRADE systemを参考にしつつ、この薬剤効果をチェックすると、どうか？
本報告は、RCTで、深刻なlimitationsはないが、治療反応評価は独立したレビューではないと記載しています。

また他の類似したRTCがあるものの（Tyagi, P 2006, Kabbinavar F 2005, Huuwitz H 2004, etc)、併用する多剤化学療法の相違があり、そのためBevacizumab併用効果は異なっています。同じFOLFOX4レジメンでも統計学的に有意差がないとする結果もあります（Tyagi P: HR=0.89, p=0.1871)。

従って、研究デザインとしては、”High”であるが、grade-down項目として、”inconsistency” (-1)、および “imprecise/sparse” (-1）、また grade-up項目で特にプラスのものがないことから、最終的なエビデンスの質としては　”Low”です。

ハザード比（for death）表示で、”時間因子”、”打ち切り”　のため正確ではないものの、本論文でのBevacizumab併用の相対的な効果を概略として2×2表で比較すると、
本研究の主要アウトカム（死亡割合）は、B併用群 254/286、非B併用群 264/291で、 単純なRRとしては、0.98, NNT=52(-33～15)で、2ヶ月の生存期間の相違だけです。

FOLFOX4併用の副作用（神経症状など）に、さらに本剤の副作用が加わわり、 本剤の医療コストは、2週に1度の使用、10サイクルでは、約200万円となります。
しかも、約50人を治療して1人の恩恵となると・・・1億円・・・これが、早期承認となるほどの効果なのでしょうか？しかも本研究は厳選された患者を対象としたものであり、efficacy研究です。
コストやHarmなどを考えると、推奨は”弱”でしょう。

国内全例調査として2,500例、調査期間18ヶ月で、検討解析中のようです。
近年は結腸･直腸がんは、最も患者数の多いがんの一つで、日本では、2005年の年間新規結腸･直腸がん罹患患者数として115,000人が推計されています。中外製薬の発売初年度の売上高は70億円の見通しということです。