Category: ‘EBM一般’

臨床試験のadaptive design

2008年8月25日 Posted by aihara

ベイズ統計の流行とともに、adaptive designの臨床試験が多くなってきている。
adaptive design、すなわちデータ依存的にデザインを柔軟に考えるということで、具体的には、統計学の大橋靖雄教授の分類説明では以下のようなもののようである。
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 患者割り付け確率の変更
 サンプルサイズの変更
 逐次試験と早期試験中止
 意志決定規則の変更(エンドポイントの変更など)
 対象集団の変更
 適応的用量設定試験
 シームレス II/III試験(IIBとIII相試験を切れ目無く実施、など)
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GRADE システムの視点でこのような臨床試験を評価すると、多くは、limitationsの判定基準で質の低下につながるものである。

複数の同じような試験を統合しての評価としても、very serous limitationsの大規模試験結果から得られたエビデンスは、very low quality、GRADE=Dの判定となる。
目の前の患者に、そのような研究結果から得られたエビデンスに基づいた介入を、推奨するだろうかと考えると、それは決してstrong recommendationにはならないであろう。

種づけ試験(seeding trial)は、承認審査中または承認されて間もない薬剤の使用を推奨する目的で製薬会社がデザインした臨床試験であるが、臨床の最前線での治療介入において、オリジナルの試験の信頼性(validity)に注意しないと、benefits/downsides (risk, burden, cost) バランス評価を誤ることにつながりやすい。

adaptive designの分類と用語:
adaptive

EBM書籍の更新とクリニカル・エビデンス日本語版

2008年8月11日 Posted by aihara

以前、システマテイックレビューの寿命について記載しましたが、EBM関連の翻訳本の寿命はどれくらいなのだろうか・・・。クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)には次のような記載があります。
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書物はどのくらいの速さで時代遅れになるのだろうか。我々のグループでは、殆んどが定期的更新が重要であることに同意し、6ヶ月ごとの更新が妥当であると感じた。
頻繁に更新することで、新しいトピックスや新しい疑問を追加し、誤りを訂正することが可能となる。クリニカル・エビデンスの旧版を経時的に比較することによって、時代遅れになる速度を推定することができる。第5版には第4版から更新した91のトピックスが含まれており、検索間隔の平均は7ヶ月であった。殆んどのトピックスについて、新しいエビデンスが見つかった(更新したトピックスの 55/91=60%、更新したトピックスあたり平均1.7の介入オプションに影響)。

新しく見つかったエビデンスにより、トピックスの約半数で結論が変更された(全ての更新したトピックスの24/91=26%)。これだけの量の新しいエビデンスがあるという事実は、継続的な6ヶ月ごとの出版をさらに支持するものである。

そして、旧版は破棄するか、もしくは過去の歴史的な興味の対象として扱っていただきたい。
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その後、2004年3月にクリニカル・エビデンス日本語版2004が出版されましたが、この書籍内容のエビデンス検索の最終時期は、なんと2002年12月です。すなわち、15ヶ月遅れということです。さらに、出版社が変更となって、2007年7月にコンサイス版が発刊となりましたが、(内容をみるとすぐに分かりますが)最終検索日が2004年~2005年が非常に多く、明らかに前述の内容と矛盾しています。

また、本誌には一貫した索引がなく、検索が非常に困難です。この点は、編集者の意見は、オンライン版を利用してほしい、です。

いったい、この本を利用するのはどのような方がたなのだろうか。他にも多くの問題があります。
たとえば、「患者にとって重要なアウトカムについてシステマテイックレビューを検索する」とありますが、抽出基準のひとつにはスコアリングによるエビデンスの質判定です。
また、治療効果の指標には、「あえて非数値的情報のみを掲載した」とあり、これまた詳細な定量的結果はオンライン上に掲載されているという説明です。
このような内容を記載していることは、BMJグループがコクランと同様にGRADEシステムを採用する方向性にあることを、翻訳チームは全く理解していないということです。定量的な情報がなくて、読者はどのようにして効果の大きさを判断できるのだろうか・・・

エビデンスの検索時に、一律的なスコアリングを採用することが、どのような risk of biasをもたらすものか、GRADEシステムをよく理解すべきであり、現在のEBMの方向性とまったく逆行する流れです。
いたるところで、コクラン共同計画との関係を重視していると記載されていますが、残念ながら著者らはSoFの概念も全く理解していないようです。

また、国内にJ-LIT,Koriyama pointがありながら、あえて同じような米国版チャートを付録添付しており、もっと冠動脈疾患などのbaseline riskの違いを考慮すべきです。

クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)が価格1万円以上とは、・・・・・本日本語版はコストにみあった内容とは思えず、廃刊になるべきものの一つだろう。新刊、即 ”過去の歴史的な興味の対象”とするにはあまりにも高額と思います。

複合エンドポイント

2008年7月30日 Posted by aihara

臨床試験は常に患者に利益をもたらすか?
(Clinical trials are always for the benefit of patient?)

伊、マリオ・ネグリ 薬理学研究所のシルビオ教授の講演(日本薬剤疫学学会2008)から。TIP 2008, 23: 13-21

endpoints


多くの臨床試験でいえることですが、複合エンドポイントが用いられています。
介入の効果は患者にとって非常に重要なエンドポイントよりもむしろあまり重要でないエンドポイントのほうに顕著にみられます。従って、複合エンドポイントを構成する個々のエンドポイントの重要度がどれくらいかを自分に問いかけてみる必要があります。

重要なパラメーターが、重要性の少ないパラメーターによって、総合的な判断として影響されているということを示しているのが本図ですが、この著者らは、最近 composite endpoints in clinical trails (Rev Esp Cardilo, 2008; 61: 283-90) でも報告しています。
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GRADE systemにおいては、アウトカムを主体として(特にアウトカムの重要性を3段階に分類)、エビデンスの質を評価します。また、サブ解析の結果を評価する際には、サブグループ解析の結果が信頼できるものかどうかの7つの基準を設定しています。

■サブグループ解析

 

subgroup


BMJ クリニカル・エビデンス-2

2008年2月6日 Posted by aihara

Clinical Evidence(BMJ)は、従来推奨は記載せずエビデンス集として翻訳版も作成されてきました。
ところが、2008年からはこれまでの方針を変えて、GRADEシステムの採用とともに、EBMの考えからも、古い体質を改善するというものです。参考:BMJ クリニカルエビデンスについて(2008/1/31)
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“Old-school EBM”, with its emphasis on searching the literature, appraising search results, and assembling the appraised results, is becoming increasingly redundant. The increasing availability
of sophisticated secondary information resources that identify and appraise high-quality
evidence from the medical literature (“newschool EBM”) means that today’s clinicians
can practice evidence-based medicine (EBM) without necessarily acquiring critical appraisal
skills. 
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単純にPICOで文献を検索して、見つかった研究を批判的に吟味して、~~~  というものは、考え直しましょうということであり、New-school EBMのためには、GRADEの理解が必須となります。これまで、GRADEシステムについて、傍観してきている指導者がたも、GRADEやコクランを勉強せざるを得ないでしょう。

ランダム化比較試験なのでエビデンスII, それが100個以上あるのでスケール1、 メタアナリシスは I, ~~~、症例対照研究なので レベルーIII、など、不適切ということです。

推奨度の判定も、
”行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない”、とか、
”有効性を示す根拠はまずまずである。臨床上の有用性はわずかである”

などという曖昧な判定は、好ましくないということです。

また未だに、ランダム化比較試験論文などを点数づけして(Jadadスコアなど)、評価するという手法を用いている方もいると思いますが、ある研究論文を一律のスケールで評価する方法は不適切であり、GRADEを全く理解していない方の話と判断したほうがよいです。

昨日はなした、鳥インフルエンザに対するガイドラインについても、”パンデミックに際して役立つという確実な証拠はないので、WHOに対して備蓄の中止を求める”という意見もありますが、これも同様に、GRADEを理解していないことことの表れです(GRADEシステムで作成されたガイドラインを批判するならば、GRADEを理解しないといけません)。