Category: ‘EBM一般’

臨床試験のadaptive design

2008年8月25日 Posted by aihara

ベイズ統計の流行とともに、adaptive designの臨床試験が多くなってきている。
adaptive design、すなわちデータ依存的にデザインを柔軟に考えるということで、具体的には、統計学の大橋靖雄教授の分類説明では以下のようなもののようである。
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 患者割り付け確率の変更
 サンプルサイズの変更
 逐次試験と早期試験中止
 意志決定規則の変更(エンドポイントの変更など)
 対象集団の変更
 適応的用量設定試験
 シームレス II/III試験(IIBとIII相試験を切れ目無く実施、など)
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GRADE システムの視点でこのような臨床試験を評価すると、多くは、limitationsの判定基準で質の低下につながるものである。

複数の同じような試験を統合しての評価としても、very serous limitationsの大規模試験結果から得られたエビデンスは、very low quality、GRADE=Dの判定となる。
目の前の患者に、そのような研究結果から得られたエビデンスに基づいた介入を、推奨するだろうかと考えると、それは決してstrong recommendationにはならないであろう。

種づけ試験(seeding trial)は、承認審査中または承認されて間もない薬剤の使用を推奨する目的で製薬会社がデザインした臨床試験であるが、臨床の最前線での治療介入において、オリジナルの試験の信頼性(validity)に注意しないと、benefits/downsides (risk, burden, cost) バランス評価を誤ることにつながりやすい。

adaptive designの分類と用語:
adaptive

EBM書籍の更新とクリニカル・エビデンス日本語版

2008年8月11日 Posted by aihara

以前、システマテイックレビューの寿命について記載しましたが、EBM関連の翻訳本の寿命はどれくらいなのだろうか・・・。クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)には次のような記載があります。
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書物はどのくらいの速さで時代遅れになるのだろうか。我々のグループでは、殆んどが定期的更新が重要であることに同意し、6ヶ月ごとの更新が妥当であると感じた。
頻繁に更新することで、新しいトピックスや新しい疑問を追加し、誤りを訂正することが可能となる。クリニカル・エビデンスの旧版を経時的に比較することによって、時代遅れになる速度を推定することができる。第5版には第4版から更新した91のトピックスが含まれており、検索間隔の平均は7ヶ月であった。殆んどのトピックスについて、新しいエビデンスが見つかった(更新したトピックスの 55/91=60%、更新したトピックスあたり平均1.7の介入オプションに影響)。

新しく見つかったエビデンスにより、トピックスの約半数で結論が変更された(全ての更新したトピックスの24/91=26%)。これだけの量の新しいエビデンスがあるという事実は、継続的な6ヶ月ごとの出版をさらに支持するものである。

そして、旧版は破棄するか、もしくは過去の歴史的な興味の対象として扱っていただきたい。
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その後、2004年3月にクリニカル・エビデンス日本語版2004が出版されましたが、この書籍内容のエビデンス検索の最終時期は、なんと2002年12月です。すなわち、15ヶ月遅れということです。さらに、出版社が変更となって、2007年7月にコンサイス版が発刊となりましたが、(内容をみるとすぐに分かりますが)最終検索日が2004年~2005年が非常に多く、明らかに前述の内容と矛盾しています。

また、本誌には一貫した索引がなく、検索が非常に困難です。この点は、編集者の意見は、オンライン版を利用してほしい、です。

いったい、この本を利用するのはどのような方がたなのだろうか。他にも多くの問題があります。
たとえば、「患者にとって重要なアウトカムについてシステマテイックレビューを検索する」とありますが、抽出基準のひとつにはスコアリングによるエビデンスの質判定です。
また、治療効果の指標には、「あえて非数値的情報のみを掲載した」とあり、これまた詳細な定量的結果はオンライン上に掲載されているという説明です。
このような内容を記載していることは、BMJグループがコクランと同様にGRADEシステムを採用する方向性にあることを、翻訳チームは全く理解していないということです。定量的な情報がなくて、読者はどのようにして効果の大きさを判断できるのだろうか・・・

エビデンスの検索時に、一律的なスコアリングを採用することが、どのような risk of biasをもたらすものか、GRADEシステムをよく理解すべきであり、現在のEBMの方向性とまったく逆行する流れです。
いたるところで、コクラン共同計画との関係を重視していると記載されていますが、残念ながら著者らはSoFの概念も全く理解していないようです。

また、国内にJ-LIT,Koriyama pointがありながら、あえて同じような米国版チャートを付録添付しており、もっと冠動脈疾患などのbaseline riskの違いを考慮すべきです。

クリニカル・エビデンス日本語版(2002-03)が価格1万円以上とは、・・・・・本日本語版はコストにみあった内容とは思えず、廃刊になるべきものの一つだろう。新刊、即 ”過去の歴史的な興味の対象”とするにはあまりにも高額と思います。

複合エンドポイント

2008年7月30日 Posted by aihara

臨床試験は常に患者に利益をもたらすか?
(Clinical trials are always for the benefit of patient?)

伊、マリオ・ネグリ 薬理学研究所のシルビオ教授の講演(日本薬剤疫学学会2008)から。TIP 2008, 23: 13-21

endpoints


多くの臨床試験でいえることですが、複合エンドポイントが用いられています。
介入の効果は患者にとって非常に重要なエンドポイントよりもむしろあまり重要でないエンドポイントのほうに顕著にみられます。従って、複合エンドポイントを構成する個々のエンドポイントの重要度がどれくらいかを自分に問いかけてみる必要があります。

重要なパラメーターが、重要性の少ないパラメーターによって、総合的な判断として影響されているということを示しているのが本図ですが、この著者らは、最近 composite endpoints in clinical trails (Rev Esp Cardilo, 2008; 61: 283-90) でも報告しています。
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GRADE systemにおいては、アウトカムを主体として(特にアウトカムの重要性を3段階に分類)、エビデンスの質を評価します。また、サブ解析の結果を評価する際には、サブグループ解析の結果が信頼できるものかどうかの7つの基準を設定しています。

■サブグループ解析

 

subgroup


BMJ クリニカル・エビデンス-2

2008年2月6日 Posted by aihara

Clinical Evidence(BMJ)は、従来推奨は記載せずエビデンス集として翻訳版も作成されてきました。
ところが、2008年からはこれまでの方針を変えて、GRADEシステムの採用とともに、EBMの考えからも、古い体質を改善するというものです。参考:BMJ クリニカルエビデンスについて(2008/1/31)
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“Old-school EBM”, with its emphasis on searching the literature, appraising search results, and assembling the appraised results, is becoming increasingly redundant. The increasing availability
of sophisticated secondary information resources that identify and appraise high-quality
evidence from the medical literature (“newschool EBM”) means that today’s clinicians
can practice evidence-based medicine (EBM) without necessarily acquiring critical appraisal
skills. 
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単純にPICOで文献を検索して、見つかった研究を批判的に吟味して、~~~  というものは、考え直しましょうということであり、New-school EBMのためには、GRADEの理解が必須となります。これまで、GRADEシステムについて、傍観してきている指導者がたも、GRADEやコクランを勉強せざるを得ないでしょう。

ランダム化比較試験なのでエビデンスII, それが100個以上あるのでスケール1、 メタアナリシスは I, ~~~、症例対照研究なので レベルーIII、など、不適切ということです。

推奨度の判定も、
”行うことを考慮してもよいが、十分な科学的根拠がない”、とか、
”有効性を示す根拠はまずまずである。臨床上の有用性はわずかである”

などという曖昧な判定は、好ましくないということです。

また未だに、ランダム化比較試験論文などを点数づけして(Jadadスコアなど)、評価するという手法を用いている方もいると思いますが、ある研究論文を一律のスケールで評価する方法は不適切であり、GRADEを全く理解していない方の話と判断したほうがよいです。

昨日はなした、鳥インフルエンザに対するガイドラインについても、”パンデミックに際して役立つという確実な証拠はないので、WHOに対して備蓄の中止を求める”という意見もありますが、これも同様に、GRADEを理解していないことことの表れです(GRADEシステムで作成されたガイドラインを批判するならば、GRADEを理解しないといけません)。

ワーファリンー(3)

2007年10月29日 Posted by aihara

だいぶ期間が経過しましたが、実は、他の雑多なことで激務の毎日でした。
いろいろ調べてわかったことは、国内で臨床論文を作成して投稿しようとした場合、その内容がpositiveあるいは、これまでの成績をさらにサポートするようなものは非常にアクセプトが簡単であり、逆にnegative、あるいは、内容によってこれまでの一連の発表がくつがえるほどのものであると、なかなか受理されない、ということです。

また、間違いのある発表が何度も反復されると、多くの医療関係者はあたかも以前からの常識であるとさえも認識してしまいます。これが特に診療ガイドラインに関係したものであれば、我々臨床医に直結した大きな問題になります。発表が英文論文であれば、(英語が得意な人が少ない日本人においては)、特にそのチェック機能が低下することになります。

やや脱線しましたがメインの話題に戻ります。
今回吟味する論文は、ワーファリンに関連したものです。
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Inoue H, et al.: Accumulation of risk factors increases risk of thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation J 2006; 70: 651–656.

本論文は5大学での研究論文(2006年6月)で、日本人の非弁膜性心房細動例(平均年齢67歳)509例で、種々のリスク因子の数によって層別し、リスクスコアの上昇と虚血イベントが関係しているという内容です。同じような内容が、国内の学会や研究会でも発表が繰り返されています。リスク予測として利用しているスコアリングはCHADS2(海外発表)です。本論文の多くは、後付解析です。

この論文内容には疑問点が多々あり、統計処理の間違いなどを含め、10月に直接に著者に連絡しました。返答は(著者のミスを認めたうえで)、”私(相原)が直接指摘してもよいが、著者方でもerratumを出す”ということで著者との合意を得ました。

ところが、その後いつまでたっても、全くそのようなerratumの発表はないため、当方としては、とりあえず当該学会誌(Circulation)にletterを提出しました。最初は単語数が長いというで(約900語台) 「reject」、その後テキストを削減し再投稿。最終的には500語程度に削減して、2名の著者(Aihara, Guyatt)として投稿しました。ただし、letterそのものも当然ながら英文なので、多くの日本の医療関係者はよほどの興味がないと、その問題は認識できないというジレンマがあります。

時間のある方は一度この論文を熟読してほしいと思います。そして、日本人の心房細動患者をあつかう臨床医は、このリスク層別が、”この論文データでは”、適切とは言えず、未だ検討不十分ということを認識してほしいと思います。
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Aihara M and Guyatt G
The risk factors for thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation and CHADS2 scroring in Japan. Circulation J 2007(in press).

私は、GRADEメンバーとして一緒に活動する中で、Guyatt教授から多くのことを教えていただいていますが、今回は英文letter論文内容をみていただいて、そのうえで共同著者としても協力してくれました。
すばらしい指導者で、さすがに世界のトップと思います。

Curbside.MD

2007年10月26日 Posted by aihara

Evidence-based answers to real medical questions!

Curbside.MDは、Netting the Evidence Google Search Engineと同じくEBM検索サイトですが、ガイドラインやSR,あるいは 検索用語そのものについての解説まで紹介してくれます。
Curbside.MD

患者の診療においては、質の高い情報が必須です。単なる大規模試験結果の、しかもprimary outcomeではないようなアウトカムに関するサブ解析結果ではなく、もっとeffectivenessについての成績が知りたいというのが一般の医療関係者と思います

例: ”ワーファリン”
curbside

Netting the Evidence Google Search Engine

2007年10月23日 Posted by aihara

検索サイトの紹介ですが、たまには、英文オリジナルで(Oct/21)。
Netting the Evidence
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We have now replaced our “Netting the Evidence”
Resource List with a “Netting the Evidence Google Search Engine”. This searches over one hundred web sites (107) associated with the METHODOLOGY of evidence based practice.

Please note: the TRIP databaseis the best source of actual evidence]. (by/Dr. Andrew Booth, Director of Information Resources &Reader in Evidence Based Information Practice,ScHARR)
This means that all links will be periodically refreshed but you only retrieve material on assessed EBP sites.

You can find the Search Engine at:Netting the Evidence google Search

But the easiest route is at:
http://tinyurl.com/2poh3a
School of Health and Related Research (ScHARR), University of Sheffield, Netting the evidence

■Search engine dedicated to the methodology of evidence based practice
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Netting the Evidence searches 107 sites, including:
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/,
 http://www.agreecollaboration.org/, http://www.bestbets.org/,
 http://www.childrensmercy.org/stats/, http://www.hta.nhsweb.nhs.uk/

Keywords: “evidence based practice” “evidence based medicine”

2008年特定健診は有効か?-(3)

2007年10月22日 Posted by aihara

未だ確定ということではないですが、生活習慣病予防に関しては「内科診療所の対応で特定保健指導は完結」という意見もあり、新たな指導点数も考慮されています。
内科の約6万の診療所が、1日4人の特定保健指導を担当すると、診療所レベルですべての保健指導の対応が可能という見積もりのようです(Japan Medicine 10/17)。

いずれにしても、臨床検査の正常範囲というものに、もうすこし注意する必要があります。

HPのリンクのKoriyamaポイントには、下記のデータを追加しておきました。

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(1)Koriyama pointと5年死亡率
(2)koriyama pointのスコアリング(google spreadsheet)
(3)空腹時血糖・HbA1Cと2007年動脈硬化ガイドライン基準
(4)性別、年齢とHbA1C
(5)日本人の耐糖能異常の予測
(6)性別、年齢と総chol
(7)性別、年齢とLDL
(8)性別、年齢とBMI
(9)BMI値 vs 耐糖能異常
(10)BMI値 vs 死亡率
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2008年特定健診は有効か?-(2)

2007年10月18日 Posted by aihara

koriyama

空腹時血糖 100mg、 HbA1C 5.2%・・・

この基準値を利用することは非常に不適切で、理由は、正常人検査値の性差、および加齢による変動推移をみると理解できます。

図は、加齢により上昇する検査値に対して、単純なひとつの線引きをすると、若年者では見逃し、中高年齢者では 正常なのに異常と判定されることを示してます。

また、空腹時血糖、HbA1C=5.2% については、昔(20年前)の考えはどうだったかというと、
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空腹時血糖 125mg以下、 HbA1Cのコントロール目標も8%というもので特に 折茂肇先生(東大)は、高齢者ではHbA1C 8.5%と高くすべきと述べていました。他には、赤沼安夫(朝日生命)、葛谷健(自治医大)松岡健平(済生会)などの発表でも、HbA1c 7%で治療開始とかHbA1C 6%以下では低血糖になりやすいと いうのが 教科書的でした。
(資料: 第34回社会保険指導講演会、糖尿病診療の実際)
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大規模なランダム化比較試験がない、EBMの登場前の話です。それにもかかわらず、しっかり加齢による影響を指摘していた先人がいたことはとてもすばらしいと思います。
それがいまや、メタボ検診ではHbA1C 5.2%です。

図をみてわかるように、 この数値をすべての年代に一律に利用すると、20歳以上のほとんどの人がこの数値以上で”異常”という判定になってしまいます。そして、今回の特定健診の対象年齢をみてみると、40歳以上です。


本図(大櫛教授)に示す2本の横線は、日本人間ドック学会で使われている基準値の上限です。日本糖尿病学会では空腹時血糖が109mg/dlまでを正常型としているため人間ドックもこの値を採用しています。日本糖尿病学会では血糖コントロール目標を HbA1C 5.8%未満を優としています。
図からわかるように、若い人での早期異常が見逃されていることが明らかです。大櫛教授の発表によると、20~60歳の人の1~4%、約130万~180万人の早期糖尿病が見逃されているということです。

迅速検査としてのベッドサイドHbA1C測定機器などもさまざまな機種が登場していますが、1ヶ月単位のレベルのコントロール状況を調べるための検査を、2日以内か1日か半日か、あるいは30分以内に迅速に知る必要性というか、迅速HbA1Cが一般の医療施設において、患者にとって重要なアウトカム改善に差をもたらすとは思えないです。

特定健診による糖代謝異常の早期検出というのは上記のような不利益があり、
Koriyamaポイントという、5年生存率や糖代謝異常症の発生予測までもできるスコアリングがありながら、国が設定した基準としてHbA1C 5.2%という厳しい値になっている理由がよく理解できません。
1~2年以内には、このKoriyamaスコアリングも10年成績が発表されます。

2008年特定健診は有効?-(1)

2007年10月17日 Posted by aihara

2008年から 特定健診が始まります。
脳卒中や心臓病などにつながるメタボリック・シンドローム(内臓脂肪症候群)を減らそうと、40歳から74歳までを対象とした「特定健康診査」と、メタボ該当者や予備群とされた人への「特定保健指導」が来年4月から始まるわけですが、・・・なにせ 職員の家族を含め”義務”です。

さて、40歳から74歳の国民を対象としての健診ですが、本当にそれほどの効果があるのでしょうか。

これらの一部の内容は、厚生労働省 生活習慣病予防(健康づくり)特集のサイトで閲覧可能です(メタボリック症候群)。

血糖100mg、HbA1C 5.2%という基準などがありますが、これらの基準を一律に使うことによって、治療介入の必要のない人が誤って異常と判定される(偽陽性)ケースが増えることは確実と思います。

なぜなら、臨床検査の特徴としての、性差、加齢などの多くの因子を無視しています。医療の最前線の臨床医や臨床検査実施者、あるいは健診結果の判定者などは、よく臨床検査の”精度”について、あるいは検査値の個人的な変化について熟知しているべきです。

例: 東海大学の大櫛教授:Koriyamaポイント

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