[GRADE-CPG解説資料-⑧]

システマティックレビューにおいて文献検索をおこない、適格基準（組み入れ基準と除外基準）に見合ったものを採用文献とします。したがって、アウトカムによって採用文献の研究デザインや研究数は異なることが通常です。

仮想のCQ（トリプルX）に関しては、以下のエビデンス（22件の研究）が採用されました（表１）。

■表１．アウトカムと採用エビデンス

■図１．アウトカムに関連するエビデンス

図１に示すように、アウトカムによって採用するエビデンスの種類（研究デザイン）や研究数が異なっています。

たとえば、”総死亡”に関する採用エビデンスはRCTが５件（Hokkaido_1995、Tokyo_2005, Nagoya_2007, Osaka_2008）、”症候性VTE”のエビデンスはRCT２件（Nagoya_2007, Osaka_2008）、”非致死性脳卒中”のエビデンスはRCT４件（Nagoya_2007, Kyoto_2010, Hiroshima_2014, Sendai_2015, Aomori_2016）、”ディスペプシア”に関する採用エビデンスは観察研究が５件（Kanagawa_2010,　Kumamoto_2013, Okayama_2015, Nagano_2015, Iwate_2016）です。

（図では、心筋梗塞や大出血、小出血に関するエビデンスは割愛しています）

[GRADE-CPG解説資料-⑦]

ヘルスケア・クエスチョンに関連する入手可能な最良のエビデンス総体（body of evidence）に基づいて推奨を作成する必要があります。エビデンス総体とは、アウトカムを中心として複数の研究を統合したもので、システマティックレビュー（SR）により得られるものです。GRADEシステムの適用対象がこのエビデンス総体です。ガイドラインパネルは、既存の質の高いSRを活用するか、または自らSRを実施することもできます。

SRの手順はほぼ共通しており、IOMのシステマティックレビューのための21基準、やJAMA版医学文献ユーザーズガイドに記載されている５ステップ（GRADE2版の表4.4-1）が参考になります。ここでは、GRADE2版の内容にそって解説します。

１．疑問を定義する

Refining Key Questions 今回のシナリオでは以下のようになります。

２．文献検索を行う

•情報源を決定する。 （データベース，専門家，資金提供機関，製薬会社，ハンドサーチ，個人資料，臨床試験登録，ランダム化比較試験のコクラン データベース，抽出された文献の参考文献）。検索式の具体例は、GRADE2版の41p参照。 •タイトルと抄録を同定する。

３．組み入れ基準と除外基準を適用する

•タイトルと抄録に，組み入れ基準と除外基準を適用する。 •タイトルおよび抄録が適格基準を満たした文献の全文を取得する。 •文献の全文に対し，組み入れ基準および除外基準を適用する。 •最終的に適格基準を満たした文献を採用文献とする。 •研究選択についての評価者間での一致度を評価する。

４．データの抽出を行う

•データの抽出（参加者，介入，比較介入，研究デザイン） •結果 •方法論的な質やrisk of bias（RoB）を評価する。 •妥当性の評価に関して，評価者間の一致度を評価する。

５．解析を行う

•一連の研究から統合推定値を求めるための手法を決定する。 •推定値を統合する（適切な場合）。 •異質性を検討し，もし適切な場合はサブグループ解析を実施する。 •出版バイアスの可能性を調べる。 ▶GRADEの８ドメインを使って、個々のアウトカムに関する”エビデンスの確実性”を評価する

[GRADE-CPG解説資料-⑥]

エビデンスの確実性と推奨を決定するための仮想のシナリオの包括的CQが以下です。
疑問の種類は「マネージメント」で、推奨作成の視点は「個々の患者」です。

本CQ作成に寄与したAnalytic frameworkが下図で、本解説においては、診断や予後に関するCQ（②）や害に関するCQ（③）、中間アウトカムに関するCQ（④）は省略しています。診療ガイドライン作成チームがアウトカムの選出を行い、治療介入の効果に関してはRCTを、害に関しては観察研究を主体として、システマティックレビューチームがエビデンスの検索を実施したというシナリオです。

本シナリオでは、重大なアウトカムを6個｛総死亡、心筋梗塞、症候性VTE、非致死性脳卒中、大出血（消化管など）、ディスペプシア｝、重大ではないが重要なアウトカムを2個｛小出血（すぐに止血する鼻出血など）、血栓関連の疼痛｝、重要ではないアウトカムとして代理アウトカムであるD-dimerの変化をピックアップしています（下表）。

したがって、エビデンスプロファイルに含めるアウトカムは、重大なアウトカムと重要なアウトカムです。そして、推奨の作成のために利用するアウトカムは、（再評価したうえで）重大なアウトカムだけを利用するというのがGRADEの基本です。

注：エビデンスプロファイルに含める重要・重大アウトカムは最大7件までとすべきですが、ここではあえて8件をリストアップしています（7件までとする理由は本解説シリーズの後半で説明します）

[GRADE-CPG解説資料-⑤]

推奨を作成する上でどのような臨床疑問（CQ）を取り上げるべきか，CQに関連するエビデンスの種類は何か，推奨につながるエビデンスの評価にどんな基準が使われるかなどを定義するために、視覚的な分析的枠組み (analytic framework) を利用するのが効果的です。
そして、analytic frameworkに基づいてCQを作成する以上、CPGにおけるCQがたった一つだけということは通常あり得ません。

ここで、注意すべき点が以下です。（GRADE2版の4.2～4.3章）
********************************************************************
１．作成した各CQについては、選出したアウトカムの重要性を評価して、その後にエビデンスを検索する
２．GRADEでは、アウトカムの重要性は、9段階スケールで等級する（1~3：非重要、4～6：重要、7～9：重大）
３．システマティックレビューには重要・重大なアウトカムを含め、CPGにおいては重大なアウトカムを対象とする
４．アウトカムの重要性は、再評価で変わることもある
５．重大なアウトカムが”ない”場合でも、無視することなく、そのまま記載する
********************************************************************

特に＃１については注意が必要です。
あるCQに関連して、”ランダム化比較試験”を網羅的に検索し、収集した複数のRCT研究で報告されているアウトカムをピックアップして、それらについて重要性を評価するということではないという意味です。検索すべき研究デザインの選択は、アウトカム決定後に決定する必要があります。

信頼できるCPGにつながるSRのためのIOM基準には、「介入の害の評価にはランダム化臨床試験に加え，観察研究を使用する」と明記されています（GRADE2版 p240）。

したがって、望ましい帰結と望ましくない帰結のバランス評価を必須としているGRADE診療ガイドラインにおいては、ランダム化比較試験と観察研究の双方のエビデンス収集が必要となります。

また、#5については、重大なアウトカムがない場合に、より下位の重要なアウトカムを”重大”と等級アップするということではありません。当然ながら、重大なアウトカムに関するエビデンスがない場合に、「意思決定に”重大”なアウトカムを利用して、利益・害バランス、全般のエビデンスの確実性を使う」というGRADEの原則はもはや使えないので、推奨は決定できない、という無謀なことでもないです。
CPGにおける推奨作成に関して、重大なアウトカムがない場合には、重要なアウトカムに着目して考えましょうという意味です。

[GRADE-CPG解説資料-④]

GRADE採用の有無にかかわらず、診療ガイドライン（CPG）作成グループは、システマティックレビューを担当するチーム（SRチーム）と推奨作成を担当するチーム（CPGパネル）から構成されていることが一般的です。２つのチーム（SRチームとCPGパネル）は、お互いのプロセスや成果に関して連携を図るべきとされています（GRADE2版2.1章参照）。

そして、透明性確保と利益相反（COI: conflict of interest）の管理が必要です。
また、診療ガイドライン作成において、利益相反がある者は参加不可能ということではありません。これは、たとえば製薬会社から講演料を受け取っているから診療ガイドライン作成グループに参加できないということではないという意味です。
IOMの信頼できる診療ガイドライン作成のための基準にも、利益相反は”管理すべきもの”という記載です。ただし、担当する領域によっては、参加不可能という場合もあります。

COI管理の具体例は、ACCPのAntithrombotic guideline (AT9)で示され、以下のように記載されています。
12022215130-001.Chest.2012.141.(2 Suppl).e351S-e418S.COIGrid（→リンク切れのようです）

*****************************************
AT9で採用された、COI管理のためのCOIGridは、以下を参照してください。
financial COIと intellectual COI -(2)： AT9 guidelineとCOIGrid

[GRADE-CPG解説資料-③]

現時点で、おそらく最も代表的なGRADEを使った診療ガイドライン（GRADE診療ガイドライン）は、歯科の2件、医科の3件と思います（下表）。
GRADEを利用した国内の診療ガイドライン

それぞれのGRADE診療ガイドラインを比較するとどのような違いがあるのかを示したものか、以下の表です（私の個人的な判断です）。

以上のように、GRADE診療ガイドラインの中でもいくつかの問題があるものがあることがわかります。
具体的な問題点は、今後ブログもしくはMLにおいて、解説します。

GRADEを”不適切”に利用した診療ガイドラインについても、GRADEを利用した国内の診療ガイドラインをみてほしいです。