アビガンについて賛否両論がありますが、COVID-19患者におけるランダム化比較試験は、現状では以下のみです。

Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
Chen C, et al.　(Wuhan Univ)

この論文内容をまとめると次のようなものです。

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研究デザイン：中国の3つの病院で行われた多施設オープンラベルランダム化優劣試験（1:1ランダム化）
試験登録：ChiCTR2000030254

■患者：臨床診断によるCOVID-19肺炎（中等症）の240人
■実験的治療：Favipiravir（アビガン）（第1日目1600mgx2/日、その後600mgx2/日）
■比較対照：Umifenovir（アルビドール）（200mgx3/日、中国の標準治療の一部である別の抗ウイルス薬[ウイルスの侵入阻害薬]だが、in vitroエビデンス）
■アウトカム：
主要アウトカム：7日目の臨床回復率（3日以上解熱、呼吸数、酸素飽和度、咳嗽緩和）
副次アウトカム：発熱期間、咳嗽期間

■結果：
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●患者236人（中等症患者の割合：アビガン群85%、アルビドール群93%）を比較した。
COVID-19診断は臨床的に確認されたもので、ウイルス核酸検査陽性はアビガン群が47%、アルビドール群が38%であった。

●臨床回復率（7日目）は、アビガン群が61.3％（71/116）、アルビドール群が51.7％ （62/120）で有意差はなかった（P＝0.1396）。しかし、重症例を除き中等症だけで臨床回復率を比較すると、アビガン群が71.4％（70/98）、アルビドール群が55.9％ （62/111） であり有意差が見られた（P＝0.0199）。

●発熱期間と咳嗽の期間も、中等症の患者で比較すると、アビガン群がアルビドール群よりも、有意に短縮した（P＜0.0001）。
●両群において死亡者はなかった。
●ファビピラビル群では、高尿酸血症が認められた（14% vs 3%, p=0.001）

■結論：
重篤ではないCOVID-19患者において、アビガンは臨床的回復効果、発熱期間・咳嗽期間の短縮が得られるだろう。

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この論文に対して、以下のレビューがCONSORTとともに発表されています（Wilkinson J and Dahly D）。
Statistical review of Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial
https://zenodo.org/record/3734198#.XscgyGZ7lPY

主要ポイントは、事前指定のないサブグループ解析である、ランダム化の問題、統計解析の問題（二値化、欠損データ）などのいくつかの問題を指摘しています。

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では、Wilkinson J and Dahly Dによる指摘内容の一部として、アウトカムを二値化せずに、time-to-eventとしてハザード比を算出するとどのような結果で、その質（バイアスのリスク）はどうでしょうか。

●ハザード比：
*臨床回復率（overall）：HR 1.29 (0.68-2.43)
*発熱期間： HR 2.42 (1.55-3.77)
*咳嗽期間： HR 2.73 (1.75-4.27)

したがって、ChenらのRCTからは、主要アウトカムとしての臨床回復率、副次アウトカムとしての発熱期間短縮や咳嗽期間短縮においてアビガン優位です。

●サブグループ解析
中等症患者に限定して、臨床回復率を2値化して単純比較すると、著者が発表しているように統計的にも有意です（RR= 1.28；　1.04-1.57）。
しかし、サブグループ解析は事前設定されたものではないです。

●Risk of bias
このRCTエビデンスのRoBをCochrane RoB 2.0を使って評価すると、“High RoB”です。

*RoB table:

*RoB_Summary:
ROB 2_summary_table

BCG接種にはコロナ感染の予防効果は認められなかった？？
SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults

●イスラエルの研究グループによる主張と背景：
イスラエルでは1955年から1982年に生まれた全新生児にBCGワクチンがルーチンに接種されて来た。1982年以降は結核の有病率が高い移民のみ投与されている。
この事により異なるワクチン接種群において、Covid-19感染率と重篤例の比率の比較が可能となった。
コロナ感染症におけるPCR検査において、BCG接種の中止3年前（1979年～1983年）と3年後（1983～1985年）の個人（35歳～41歳）を比較した。

■患者：
COVID-19に合致する患者（咳、呼吸困難、発熱）において、鼻咽頭のスワブによるSARS-CoV-2の検査（RT-PCR）を行った。
期間は2020年3月1日から4月5日で、患者一人あたり1回だけの検査で、結果を上記2期間群の出生年で層別化。
10万人中の陽性率を1979年～1981年 (39-41歳) と 1983 年～1985年(35-37歳)で比較した（χ2乗検定）。

■結果：
72060人の検査結果がレビューされた。

●PCR検査が実施された患者：
BCG接種群＝3064人（コホート全体の1%、平均年齢40歳、弾性49%）
非接種群＝2869人（コホート全体の1%、平均年齢35歳、男性51%）　

試験陽性率に有意差はなく；ワクチン接種群は361人[11.7%]、ワクチン非摂取群299人[10.4%]で有意差なし（ P = 0.09)。
10万人中の試験陽性率でも (121人対100人;P =0.15)であった。

■結論:
小児期のBCGワクチは成人におけるCovid-19に対する保護効果を支持しない

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「新型コロナに対してＢＣＧワクチン“予防効果なし” 」という話題がネットでは多く拡散されています。
しかし、この研究エビデンスには非常に深刻な問題があります。

以上から、この研究報告は、観察研究によるランダム化欠如、残留交絡/修飾因子の存在可能性（RoB）、さらには関心のある介入やアウトカムに関する非直接性（indirectness）、不十分なサンプルサイズによる不精確さ（imprecision）から、このエビデンスの質は「very low」(GRADE)と判定します。

つまり、GRADEエビデンスの確実性：「D」＝
”信頼できない：効果推定値に対し、ほとんど確信がもてない。真の効果は、効果推定値とは大きく異なるものと考えられる。”・・・　ランダム化試験の結果を待つべし。

エビデンス総体の確実性評価や、推奨の強さを作成する基本は、医学文献ユーザーズガイド３版、診療ガイドラインのためのGRADEシステム３版を参照してください。

https://www.jwatch.org/na51411/2020/04/27/covid-19-healthcare-personnel?query=etoc_jwgenmed&jwd=000020037551&jspc=IM

3つのグループが医療従事者へのSARS-CoV-2感染を詳しく報じていますが、いずれも観察研究で、それぞれさまざまな限界があります。

■Heinzerling A et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020 Apr 17
2020年2月にカリフォルニア州で発生した市中孤発患者からの医療従事者への曝露について報告した。
COVID-19は最初から疑っていなかった患者に、通常の標準予防策でエアロゾルが沢山発生するような処置を行ったところ、121人の医療従事者が曝露して、43人（36%）が14日以内にCOVID-19関連症状を発症した。SARS-CoV-2の検査を受けたうち3人は陽性。
COVID-19のリスク因子には、身体診察とネブライザ治療中の長時間曝露が含まれることが明らかになった。

■Burrer SL et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020 Apr 17
2020年4月9日までにアメリカで報告された医療従事者のCOVID-19例9282人についてまとめた。
年齢の中央値は42歳、73％が女性。
医療現場での曝露が55％、他は自宅やコミュニティであった。38％は少なくとも一つ以上の基礎疾患があった。
症状で多かったのは、発熱、咳、息切れで、8％は無症状であった。90％が入院せず、死亡27人を含む重症アウトカムのほとんどは65歳以上であった。
（従来報告の入院率20-30％よりも低いのは、年齢が若いこと、検査による重症度が低い感染者検出によるものかもしれない）

■Chow EJ et al. JAMA 2020 Apr 17
医療従事者において現在行われているCOVID-19スクリーニングの有効性を調査した。2020年2月に米国で初めてCOVID-19アウトブレークが発生した長期療養施設の感染医療従事者50人のうち、48人についてインタビューを実施した。年齢の中央値は43歳、77％が女性で、77％が直接的な患者のケアを担当していた。48％が慢性疾患を持っていた。
症状は咳が50％、発熱が42％、筋肉痛が35％であった。咳、発熱、息切れ、咽頭痛だけのスクリーニングでは17％が見逃される。
筋肉痛と悪寒をスクリーニング項目に加えると、スクリーニングにおける検出率は90％に上昇する（これでも10%の見逃し）（図）。
インタビューを受けた医療従事者の中で65％は症状があっても中央値2日間(範囲：1-10日)は勤務を続けたと答えた。

COVID-19を発症した医療従事者の症状スクリーニングの組み合わせ（N = 48）

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コロナ感染の事前確率を高めるスクリーニングは、発熱、咳、息切れ、咽頭痛、筋肉痛、悪寒
注：ここで発熱とは・・・38度以上、または主観的発熱。

コロナ感染症に対する抗凝固療法に関して、午前紹介した論文（NYでの2773人の観察研究）において提示されているKM曲線から、全体的な効果としてのHRを計算しました。

方法：
Tierney JF, et al. Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis. Trials. 2007 Jun 7;8:16.

結果：
論文のKM曲線から、抗凝固療法（AC）群と非AC群の比較（機械的人工呼吸の有無とは関係なく全体として）における死亡に関するHRを算出すると、HR=0.69 (0.43-1.1)です。
（単純な50%生存からの計算では HR=0.67）

つまり、AC治療の相対効果は RR=0.81 (0.59-1.05)で、例えば、21日後の効果（およそ対照群生存率＝28%）を比較すると、AC治療の絶対効果としては、死亡リスクが135人少/1000 (33多～298少/1000）です。

GRADEシステムに従うと(*)、このエビデンスの確実性（CoE）は「低」かもしれませんが、推奨の強さ（SoR）は「強」でしょうね（GRADE 1C）。

（特に人工呼吸を必要とする患者に対しては、効果の大きさやimprecision(-)から、CoE=「中」かもしれません：GRADE 1B）。

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従って、

*GRADEシステムとは・・・・・

エビデンス総体の確実性評価や、推奨の強さを作成する基本は、医学文献ユーザーズガイド３版、診療ガイドラインのためのGRADEシステム３版を参照してください。

15年前のGRADEシステムの解説が以下です・・・・
　
http://www.grade-jpn.com/grade/guideline/grade-guideline_2008-nov.html

 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109720352189

COVID-19患者2773人（in NY）の観察研究（Cox比例ハザードモデル）
抗凝固療法（AC)と非AC群を比較した。

ベースライン背景
AC群は、PT延長, APTT延長、LDH, フェリチン、CRP, D-dimerが高値であったが、人工呼吸例では有意差がなかった。
AC群は、非AC群よりも、侵襲性機械的人工呼吸を必要とした（29.8% vs 8.1%）。

結果
●AC群 786人は、非投与群に比べて生存が長かった（中央値　21日vs 14日）

●人工呼吸患者では、AC群は非投与群よりもさらに優位であった（入院中の死亡率：29％ vs 63％、生存期間中央値：21日 vs 9日）。adjusted HR= 0.86 (0.82-0.89)

●出血イベントは、AC群で多く（3% vs 1.9%, p=0.2）、挿管された患者においては（7.5% vs 1.4%, OR=6.0 [3.6-10]）

結論：
COVID-19入院患者の管理に関する検討のために臨床的洞察を提供しているが、前向きランダム化試験が必要である。

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COVID-19患者への抗凝固薬使用で血栓症関連の死亡が減りうるとの裏付けが増えていることを背景にして1Qに、Bristol-Myers Squibb（BMS）の抗凝固薬エリキュースが3億5000万ドル買いだめされた。
https://www.biotoday.com/view.cfm?n=90970

*エリキュース（一般名apixaban）：経口FXa阻害剤

 

https://www.asahi.com/articles/ASN586QSBN58UTIL043.html

東京都におけるPCR検査陽性率は5/1～5/7までの1週間の陽性率7.5%と公開されました。
（ピークは4/11と4/14で、いずれも31.6%）

5月1日～7日までの1週間における新規感染者（総計620人、1日平均89人）から逆算すると、
検査実施数（1週間の総数8267件）で平均1181件/日ですね。

 
PCR検査実施数を全国的に増やすべし、無症候の患者に対する新型コロナウイルスのPCR検査を保険適用（ないし公費で施行可能）にしていただきたいという声明さえ出ています（例えば全国医学部長病院長会議の発表）。

しかし、
新規感染者の発症が減少傾向にあるこの時期に（例、東京：下図）、7.5%という陽性率をさらに下げることを目指しての？、PCR検査を増やすことの意味がよくわかりません。
単に無症候者に検査を実施しても、「偽陽性」を増やし「陽性的中率」を下げるだけのことと思います。

そもそも、現実的には、無症候性患者を一斉に検査することなど検査能力的に無理であり、最後の検査対象集団の結果が判明する頃には”最初に検査して陰性だった者”が感染しているかもしれません。

日本は、他国と比較して圧倒的にコロナ死亡者数が少ないので、やみくもにPCR検査だけを増やしても自宅待機が増えるだけでしょう。

■東京都における新規感染症と死亡者数

ちなみに、大阪の検査実施件数はおよそ500件/日で、5/8時点では検査陽性率は2.2%
https://www.nikkei.com/article/DGXMZO58878470Y0A500C2AC8000/

 
■東京と大阪を比較すると、コロナ死亡率は3.5%

 
Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset
JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2020.2020

「台湾のCovid-19感染ダイナミクス」の前向き観察研究です。

■患者と目的：
コロナ感染者100例からの、発端感染者の発症時期による二次感染の感染ダイナミクス（潜伏期など）を知る。

■方法：
ベイジアン階層モデリング

■主要アウトカム：
二次感染率（症候性患者のみ）：発端者との曝露時期や曝露状況、

■結果：（一部のみ）
100人の感染者を登録し、2,761人の接触者を追跡し多結果（2020/1/15～3/18）、23人の二次感染者があった。
22人のペア調査により潜伏期間の中央値は4日であった。
全体的な二次感染率は0.7%（95%CI=0.4～1.0%）で、全例が発端者の発症5日以内接触群で（22/1818）、６日以上後接触群では発症ゼロ（0/852）だった。
発症前発端者に接触した735人からは10人（3人は無症状）が二次感染した。

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（この研究にはいくつかの限界があり、・・・エビデンスの確実性としてはGRADE「very low」ですが)

●二次感染者は全例が一次感染者の発症５日までであった（発症6日以上の接触群と比較すると、OR=21.1, 95%CI=1.3～352.5）。
●肺炎を起こして入院する頃にはもう感染しにくくなっているだろう。
●有症状感染者を見つけて長期隔離するだけでは流行抑制には十分ではなく、（医療資源を考慮すると）発症1週間以降は二次感染リスクが大幅に減少することから、感染者の長期隔離の必要性を再考する必要があるかもしれない。
●ソーシャルディスタンスに加え積極的な接触者追跡が感染伝播予防に必要だろうと述べています。

そのためには、臨床的にコロナ感染が疑われる場合には、PCRの早期実施が必須です。

 

シンガポールにおける現時点での推奨です。
Should favipiravir be used for COVID-19? – Ministry of Health

NCID does not recommend favipiravir for routine treatment of COVID-19 due to the absence of good quality peerreviewed data supporting its use
シンガポールの国立感染症センター（NCID）は、COVID-19の日常的な治療にはファビピラビルを推奨しない。（その使用を裏付ける良質の査読済みデータがないため）。

 
■ファビピラビルの進行中の試験：

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ファビピラビルに関するメタアナリシスの結果が早期に報告されてほしい。
Favipiravir for treating novel coronavirus (COVID-19) patients: protocol for a systematic review and meta-analysis of controlled trials
https://doi.org/10.1101/2020.04.27.20081471

 

https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/20/03/22/06718/

研究内容が以下です。

■試験：
深セン市第三人民医院）で実施された非ランダム化非盲検比較試験（中国の臨床試験データベースの登録番号：ChiCTR2000029600）

■対象：
16歳から75歳で、PCR検査で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）陽性と診断され、発症から7日以内に同医院に入院した患者。重症例は除外

■介入：
ファビピラビル（アビガンのジェネリック）の投与（1日目は1回1600mg×2回、2日目から14日目は1回600mg×2回）にインターフェロンα吸入（1日2回500万ユニット）を併用

■比較対照：
標準療法に加えて抗HIV薬のロピナビル・リトナビル配合薬の投与（1日目から14日目まで1回100mg×2回と1回400mg×2回）にインターフェロンα（IFN-α）吸入

■試験デザイン：
倫理的な理由から、同一期間に入院した患者を、治療薬の異なる2群に割り付けるのが難しいことなどから、研究グループは、別々の期間に連続して入院した患者を2つの群に割り付けた。（ベースラインは同等）
介入群：３５例、対照群４５例

■アウトカム：
有効性（胸部CT検査の画像所見の改善率、ウイルスクリアランスまでの期間）と安全性

■結果：
胸部CT検査の画像所見の改善率は、ファビピラビル投与群で91.43％、ロピナビル・リトナビル投与群で62.22％で、交絡因子を調整した後でもファビピラビル群で有意に高かった（p＝0.004）。また、ウイルスクリアランスまでの期間（中央値）は、ファビピラビル投与群で4日（四分位範囲：2.5日–9日）、ロピナビル・リトナビル投与群で11日（四分位範囲：8日–13日）と、ファビピラビル群で有意に短かった（p<0.001）。 副作用が認められた患者は、ファビピラビル群で11.43％（4例）で、内訳は下痢が2例、肝・腎障害1例、その他1例だった。また、ロピナビル・リトナビル投与群では55.56％（25例）

■結論：
ファビピラビル群では安全性、忍容性が認められ、投与中止に至った症例も無かったとして、投与期間が倍以上であってもファビピラビルは安全であると強調していた。

■注：
同臨床試験は、ランダム化や盲検化が行われていないことや、症例数が限られていること、別々の期間に被験者の組み入れを行ったことなど、臨床試験のデザインには限界があった。

*****************************
ファビピラビルに関するメタアナリシスの結果が早期に報告されてほしい。
Favipiravir for treating novel coronavirus (COVID-19) patients: protocol for a systematic review and meta-analysis of controlled trials
https://doi.org/10.1101/2020.04.27.20081471

 

コロナウイルス感染のPCR検査において、大きなハードルとなっているこの「4日ルール」
・・・　政府はいつまで継続するつもりなのだろうか。

PCR検査実施に関する現時点のスタンダードの一つは、「37.5度以上の発熱が4日以上」であり、このために、医療関係者が検査必要と判断するケースでも、管轄保健所によるPCR検査が円滑に実施されない事態が発生しています。

厚労省チーム作成のPCR検査実施基準の一つである「4日ルール」の決定発表経過が以下ですが、
コロナ感染拡大に影響するであろう早期PCR検査診断については、以前から意見が対立しています。
 

■■厚労省の方針が以下です。
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(2/17)

*https://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/newpage_00017.html
*https://www.nikkei.com/article/DGXMZO55719780X10C20A2MM8000/

・・・・しかし、この”4日以上基準”の推奨レベルは不明で、エビデンスのレベルはGRADE「very low」です。
（以下リンクにあるように医学的根拠がありません）

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「4日間は自宅で経過観察というのは、PCR検査のキャパシティーとのバランスを現実的に考えたから（医学的根拠ではない）」(3/11)　尾身茂（専門家会議副座長、地域医療機能推進機構理事長）
**********************************

 
■■この政府基準に異論を唱える意見のひとつが以下です。
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(3/12)

菅谷憲夫（神奈川県警友会けいゆう病院感染制御センターセンター長・小児科、慶應義塾大学医学部客員教授、WHO重症インフルエンザガイドライン委員）

*https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14145
*https://dot.asahi.com/aera/2020031000014.html?page=2

・・・・この菅谷コメントは、明確に厚労省の方針に反対するものであり、菅谷氏の根拠は、中国からのGRADEガイドライン(*)に基づいています。

しかも、当該ガイドラインにおいては、さまざまな患者接触状況において「推奨の強さ」が明示されています。

そして、その推奨は、「エビデンスのレベルが低い場合でも強い推奨がが提示される」５つの典型的状況の一つといえます（診療ガイドラインのためのGRADEシステム 3版のp91参照）。
 

*: A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) Military Med Res 7, 4 (2020). https://doi.org/10.1186/s40779-020-0233-6

 

■■一方、こちらは厚労省の方針を支持し、直接的に菅谷氏に反論するものです。
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(3/14)

山本啓央 （静岡県立こども病院総合診療科副医長）

37.5℃以上の発熱が4日以上持続するという厚生労働省の目安は妥当と考えられる
*https://www.jmedj.co.jp/journal/paper/detail.php?id=14201

・・・・山本氏の根拠は、WHO/Chinaの合同声明(**)に基づいています。しかし、そのエビデンスの確実性や推奨の強さの判断過程は全く不透明です。

**:Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

*********************

●以上から、信頼できるガイドライン推奨という視点では、明らかに「GRADEガイドライン」に基づいた菅谷コメントが妥当です。
●なので、厚労省は、早急に「37.5度以上、4日以上の基準」を撤去すべきと考えます。
●そうすることで、曖昧な基準による自宅待機を強いられるCOVID患者・疑患者の急速重症化を防ぐことができると思います。