以前、アバスチン（bevacizumab）の抗がん剤としての benefits、riskについて記載しましたが、今回は眼科領域での使用についてです。
血管内皮増殖因子(VEGF)に対するモノクロ抗体が、もとは悪性腫瘍に対する分子治療として登場したものの、網膜疾患で、眼内注射として使用され、劇的な効果があるようだということです。

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■なぜ効果があるのか？
例えば糖尿病性網膜症では、虚血網膜からVEGFが産生されて、眼内に新生血管が発生し、その新生血管が破綻して出血が起こる。また、失明につながる加齢黄斑変性の新生血管の発生にも、この因子が関与していて、VEGFを眼内で直接抑制する薬剤が期待されていた。
2005年に、マイアミ大学でVEGFモノクロ抗体を数人の患者に試したところ、劇的な効果があった。

■どの程度で効果があるのか？
投与数日から1週間程度で、効果があり、また非常に安価である、ということが普及の理由のようである。しかも、眼内注射の投与量はわずかに 1.25mg/0.05mlというもので、抗がん剤として発売されている１バイアル（400mg/16ml)を小分けにすると、1回の費用は数千円ということである。

■安全なのか？
有害な副作用はわずか0.2%程度という報告もあるが、眼内に注入された抗体は非常に低濃度でも全身に循環するようで、脳梗塞などの血管閉塞性疾患の確率が高くなるのではという意見もある。
また、治療の問題点として、数ヶ月後に再発が多いようだということと、保険適応外ということである。

■現時点での報告は？
“central retinal artery occlusion”,”bevacizumab”で検索すると、
(1)PubMed: 3件（２件の症例報告と、1件のmulticenter studyがありこちらは12カ国70施設で約 5000人）
(2)国内論文の検索では、殆どヒットせず、医中誌で1件、JSTAGEで０、メデイカルオンラインで1件のみです（眼科関連では）。
＊参考：　近藤峰生（名古屋大学）、日本医師会雑誌 2007; 136: 1558
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Wall Street Journal（WSJ）の報道によると、”世界で2番目に大きなバイオテクノロジー企業・Genentech社は、癌治療薬・アバスチン（Avastin；ベバシズマブ、bevacizumab）を医師が安価な加齢黄斑変性症（AMD）治療薬として使用するのを困難にしうる計画の実行が遅れています”。
（Biotoday, 11/1）

生活習慣改善によるがん予防法の開発に関する研究

喫煙、メタボリック症候群、塩分、肥満、ウイルス感染など多くの因子が発癌に関連していますが、今回は、国立がんセンター、津金研究班の報告です。

多くの観察研究（コホート試験、症例対照研究）を統合して、野菜・果物以外の食品摂取、およびBMIと主要部位がん（胃、大腸、肺、乳、肝）との関連の強さを、エビデンステーブルに要約しています。本研究班の特徴は、エビデンスの強さ（strength of evidence）を”関連性の強さ”（RRあるいはOR）を使って4つに分類していることです。
これは、WHO/FAO/Expert Consultation Reportに準じたもので具体的には図のようなものですが、ややGRADEシステムに類似してます。
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メタアナリシスで分かったことは関連サイトで紹介されており、ここで各研究結果を紹介しても膨大なものになりますので割愛します。最終的に、研究班として現状において日本人に推奨できる”がん予防（科学的根拠に基づくがん予防）”は以下の6項目ということです。

(1)タバコは吸わない
(2)適度な飲酒（具体的には1日、エタノール量換算で23g以内。
(3)食事は偏らなくバランスよく
(4)定期的な運動の継続。例えば毎日60分程度の歩行、週に1回程度は汗をかく運動
(5)成人期での体重を維持。具体的には、中年男性のBMIは27を越さない、19未満でない。
(6)肝炎ウイルス感染の有無をチェックする。
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ネット検索で簡単にヒットするかとおもいきや、やや古いものが有料（1000円程度）で販売されていますね。
”がんになる人　ならない人、科学的根拠に基づくがん予防”　（著者： 津金昌一郎）。
● PDF「生活習慣改善によるがん予防法の開発に関する研究」

/本ブログ10/26で紹介した坑血小板剤プラスグレルについて、本日発表となったものです。

PCI適用の急性冠症候群で、抗血小板薬プラスグレルの有効性を確認。TRITON TIMI-38の成果：経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が適用される急性冠症候群(ACS)において、抗血小板薬プラスグレルは標準的抗血栓療法に用いられるクロピドグレルよりも有効性が高いことが、プライマリ・エンドポイントで有意な差が確認された。（AHA 2007, @FL,US)

この国際的、多施設、ランダム試験、フェーズ3の「TRITON TIMI-38」試験を少し考えてみたいと思います。
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■対象：PCIが適用された急性冠症候群13608人です。
■介入：
クロピドグレル投与群（6795人、初期量300mg/日、維持量75mg/日）、プラスグレル投与群（6813人、初期量60mg/日、維持量10mg/日）の2群に割り付け、低用量アスピリン併用治療を12ヶ月間（6～15カ月）実施。
■アウトカム
一次エンドポイントは、心血管死と非致死性の心筋梗塞や脳卒中の発生率。安全性は、生命に危険のある出血、大出血、小出血の発生率で評価。

■結果：
一次エンドポイントは、クロピドグレル投与群で12.1％、プラスグレル投与群は9.9％で有意に低かった（ハザード比0.81、95％信頼区間0.73-0.90、<0.001）。
ただし安全面では、生命に危険のある出血の発生率がクロピドグレル投与群で1.8％だったのに対し、プラスグレル投与群は2.4％と有意に高かった（ハザード比1.32、95％信頼区間、1.03-1.68、p=0.03）。
そのうち生命に関わる出血に関しても、プラスグレル治療群において発生頻度が高かった（発現率はそれぞれ1.4％と0.9％、症例数ではそれぞれ85人と56人　p=0.01）。

■結論：
PCIが適用される急性冠症候群において、プラスグレルはクロピドグレルよりも有効性が高いことが確認された。
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[コメント] このままでは、先月の発表はなんだったのかとなりますが・・・
ここで、あえて2×2解析として、この2群を比較してみたいと思います。そのことで単純な結果以上のものが見えてくると思います。

Web公開データで知りえる出血例数は微妙に異なっていますが出血率から算出して、2.4% vs 1.8% として比較したいと思います。そして、イベントと出血リスクから、net benefitという概念で、この2群を比較すると、プラスグレル投与群で12.3%、クロピドグレル群で13.9%で、相対危険0.89 (95%CI=0.81-0.97)、NNT=63 (95%CI=37-216)となります（by 相原、あくまで概算です）。

経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が適用される急性冠症候群では、抗血小板薬プラスグレルはクロピドグレルと比較すると、net benefit（全死亡例、心臓発作発現例、脳卒中発現例、重度出血発現例による複合エンドポイント）は、63人に一人、場合によっては200人に一人程度というものです。あえてNNTの高値を選択したのは、日本人で本試験の年齢を考えると、その多くはH.Pyroli感染を伴っているだろうし、出血リスク、特に消化管出血はさらに多いと想定してのことです。

坑血小板剤の併用治療という点では、循環器内科医、血液内科医、消化器内科医の連携が必須と思いますが、大学病院などにおける各教室の連携には壁というかハードルがあるのが現実のようです。

ワーファリン使用について、これまで問題提示してきましたが、あえて別角度から紹介します。
平成17年9月、 ｢輸血療法の実施に関する指針｣(改定版)及び｢血液製剤の使用指針｣(改定版)　が発表されましたが、いろいろな問題があります。

例えば、麻酔科医師が輸血をどのようにとらえているかという、アンケート調査（2007年5月）では、輸血基準として、Hb 10g/dl, Ht 30%　という、以前の”10/30”輸血基準を設定している施設が少数化していることが報告されています。

では、凝固因子の補充としての新鮮凍結血漿（FFP）はどうかというと、実験的な出血モデルで示されて、循環血液量の100～120%に出血量が達したときに凝固因子が約30%に低下する、ということから指針が決定しています。そして、プロトロンビン時間（PT）のINRの施設での基準2.0以上という項目が設定されています。
すなわち、PT30%が、INR=2.0に相当というものです。このような単純な規定でよいのでしょうか。

以下は、PT活性とINRに関する国内データです。
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■第30回日本血液事業学会総会：教育講演、新しい輸血のガイドライン、清水勝（前杏林大学医学部）。

”東京都内の大学病院などの調査（全９施設）から、PT30%は、INR値2.0以上であり、％表示よりも緩やかな基準となっている”ということですが、その実測値は以下のごとくです。
すなわち、下記データのように、平均値は2.5 （SD 0.26) であり、変動係数をみると10%程度ですが（相原）、私が強調したいのは、
PT30%に相当する値としてのINR値が、2.0ではなく実際の施設の多くはそれ以上であり、平均2.5とのギャップの存在です。

===(PT30%に相当する、A～I施設でのINR値）==
A. 2.73
B. 2.71
C. 2.7
D. 2.68
E. 2.65
F. 2.35
G. 2.22
H. 2.17
I. 2.11
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使用している試薬のISI値の相違もありますが、現実の臨床現場としては、INR=2.0の付近で、INR= 0.5 の相違を意図的に調整することは、神業に近いということです。
従って、ワーファリン治療での比較試験でも、低用量 vs 高用量などという名目で、この程度のINRの相違というのは、コントロール不可能ということであり、そのような試験における治療目的（至適INR）達成率は、非常に低いだろうということです。

■つまり、多くの論文においてワーファリン治療関連の報告がありますが、結果として、その目標コントロール達成率を記載してほしいと思います。そうしないと、主治医の意図的なデータ抽出による成績となって、大きなバイアスにつながることになります。

血液製剤の適正使用ガイドラインの問題と、ついでに坑凝固治療の現実的な問題としてあえて紹介しました。
ちなみに、急性出血では、Hb 10g以上あれば輸血不要、6g以下ではほぼ必須、その中間では患者の状態や合併症の程度によるとされ、慢性出血性貧血で、症状がある場合は、2単位の輸血で経過観察し、一般状態が良好の場合の輸血基準は、6g/dl以下となっています。血小板減少症では、予防的血小板輸血の維持血小板数が2万/ul以上から、1～2万あるいは、1万以上に引き下げられています。