[GRADE-CPG解説資料-㉓]

最後の第８アウトカムの血栓関連疼痛に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

血栓関連疼痛は、2値アウトカムではなく連続アウトカムのため、これまでの2値アウトカムの基準とは別の基準を使う必要があります。連続アウトカムの不精確さの評価基準が以下です（GRADE2版、GRADEハンドブック参照）。

1	OIS の基準が満たされていない場合は，不精確さを理由にグレードダウンする 集団の総数が400未満（経験的な閾値；一般的なαとβ、および小さい効果としての効果サイズ）。
2	OIS基準を満たし、なおかつCIが“ 効果なし” を含まない（すなわち，MDあるいはSMDの信頼区間が0を含まない）ならば，不精確さを理由としたグレードダウンは行わない。
3	OIS 基準を満たすが、CIが“ 効果なし” を含み，かつ利益または害のいずれかの最小重要差（MID）を含むならば，不精確さを理由としたグレードダウンを行う。 もしMIDがわからない場合、あるいは異なるアウトカム指標を使用して効果サイズの計算が必要になった場合は、上限信頼限界または下限信頼限界がいずれかの方向に0.5SDの効果サイズを超えた場合はグレードを下げることを提案する。

ただし、2値アウトカムの場合と同じく、SRチームが説得力のある根拠をもとに、より低いあるいはより高い閾値を設定することも可能です。

なおこれまで、BMJやJCEシリーズ、GRADEハンドブックにおいて、連続アウトカムのOISに関しては、（効果サイズとして0.2SDを利用して）、”総数400″人と記載されていましたが、これは”1群あたりのサンプルサイズ”の間違いでした。
したがって現実的には、2群の効果比較研究においては慣例的に総サンプルサイズ400を使うか、MIDを使った指標を使うか、あるいは２値アウトカムへの変換データを使うことになりますが、0.2SDを使った場合の総数は800人であることに注意してください。なお本件については、今後Guyattらがerratumを出す予定になっています。

 

アウトカム：血栓関連疼痛

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（4件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、不完全なアウトカム、アウトカム報告に深刻な限界はないとして、”深刻なRoBなし”と判断しました。

血栓関連疼痛アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.2SD） no (-1) 参加者561人で、OIS=800人を満たしていない 2 CIが”効果なし（MD=0）”を含まない yes MD= -0.76～-0.03 3 CIが”効果なし（MD=0）”を含むが、-0.5 and/or 0.5を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「高」から「中」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

以上で今回設定した重要・重大な８個のアウトカムに関するエビデンスの確実性が決定したことになります。

診療ガイドライン作成のプロセスとしてのSRチームの最終作業は、各アウトカムに関するエビデンスの確実性評価と効果推定値の要約を、GRADEエビデンスプロファイルとしてまとめることになります。

CPGパネルは、そのGRADEエビデンスプロファイルを参考にして、推奨を決定することになります。エビデンスプロファイルを簡単に作成できるツールが、GRADEpro GDTです（無料ですが、事前登録が必要です。IEではなくgoogle chromeが推奨）。

 

[GRADE-CPG解説資料-24]

http://aihara.la.coocan.jp/?p=3920で紹介したTrial Sequential Analysis（逐次解析）を使って、トリプルXに関するアウトカムのいくつかを統計学的に調べてみます。
非GRADEの統計学者は、おそらく以下のような解析をすることでしょうし、もちろんこれも間違いではないですし、当然ながら、対照群のイベント発生率の違いからOISに関する結果もやや異なっています。

利用する統計ソフトは、STATA （コマンドmetacumbounds）とR（パッケージforeign, ldbounds）です。

■アウトカム：心筋梗塞

結果：Z曲線は情報量（information size）に達する前にmonitoring boundary（赤線）と交差しており、効果に確固たるエビデンスを提供している（真陽性）

■アウトカム：ディスペプシア

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性）
TSAにおいては、コントロールイベント率を対照群の[総イベント数/総数]から算出しています。イベント発生率が少ない場合のOISに関する考えはGRADE2版を参照ください。

■アウトカム：総死亡

結果：必要情報量を満たしているにもかかわらず、事前に設定した効果はない（真陰性）

■アウトカム：脳卒中

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差しておらず、エビデンスが欠如していることを示す。すなわち、当該メタアナリシスは、必要情報量より患者が少ない（偽陰性）

■アウトカム：小出血

結果：Z曲線はZ=1.96の横点線と交差し有意な結果であるが、monitoring boundary（赤線）と交差していないため偽りの効果である（偽陽性、図a）。また、AISをみることで、検出力が低いこと（power=24%）がわかる（図b）。

図a

図b