[GRADE-CPG解説資料-㉒]

第７アウトカムの小出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。本アウトカムは、重要だが重大ではないアウトカムであり、原則としては、診療ガイドラインにおいては検討対象外です。

アウトカム：小出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽などに深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

小出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。   異質性に関しては、すでに述べたように、”信頼区間は一部重なり、I2=67%であるが、RoB による交互作用の可能性があり、効果推定値が同じ方向であることから、エビデンスの確実性をグレードダウンするほどの深刻な非一貫性とは思いえない” （GRADE-CPG解説資料-13）。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1204人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない RR=2.56(1.33～4.92) 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – – 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVa”のパターンです。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

[GRADE-CPG解説資料-㉑]

第６アウトカムの機能性ディスペプシアに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

本アウトカムは他のアウトカムと異なって、”観察研究”のエビデンスであり、「低」の等級が起点です。

アウトカム：機能性ディスペプシア

フォレストプロット（RevMan）が以下です。観察研究（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、曝露やアウトカム評価の測定が不確か（上部消化管内視鏡の実施率はわずかに20%）などから、”深刻なRoB”と判断しました。

本アウトカムのエビデンスは、RoBに深刻な限界（-1）による1段階グレードダウンのため、「非常に低」です。グレードダウンとなった観察研究のエビデンスは、もはやグレードアップすることはできません。従って、グレードアップの3ドメインに関する評価は不要です。ここでは他のアウトカムと同様に精確さの判断を実施しますが、「非常に低」であることに変わりありません。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者は4600人で、CERが低い場合の各群2000（OIS 4000人）を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない CI 1.27～2.31 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – -/td> 判定： 　不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです（下図参照）。   本アウトカムに関しては、”不精確さなし”という評価となります。

SRにおける機能性ディスペプシアに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑳]

第５アウトカムの大出血に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：大出血

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（3件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に限界があるため、”深刻なRoB”と判断しました。

大出血アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1010人で、OIS=3276人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な害を含んでいる RR=0.74～1.51 OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.102）を使用。 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たす。*注1） imprecision-(1)で記載した”タイプIVc”のパターンです（下図参照）。 *注1.OIS基準もCI閾値基準も満たさないため、非常に深刻な不精確さ（-2）ではありません。   従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウン。

SRにおける大出血アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

[GRADE-CPG解説資料-⑲]

次に、第４アウトカムの非致死性脳卒中に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：非致死性脳卒中

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、”深刻なRoB”と判断しました。

脳卒中アウトカムは、RoBに深刻な限界（-1）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性が決まります。つまり起点としては、「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） no (-1) 参加者1723人で、OIS=2688人を満たしていない 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない （RR=0.77～1.19） OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.143）を使用。 判定： 　不精確さあり （OIS基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIVb”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「中」から「低」にグレードダウンとなります。

SRにおける非致死性脳卒中アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第３アウトカムの症候性VTEに関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：症候性VTE

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があり、さらに、アウトカムの評価法が不確かであるため、”非常に深刻なRoB”と判断しました。

症候性VTEアウトカムは、RoBに非常に深刻な限界（-2）がありますが、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まる。つまり起点としては、「低」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者1129人で、かろうじてOIS=1068人を満たしている（*注1） 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない no (-1) 重要な利益を含んでいる （RR=0.72～1.08） 判定： 　不精確さあり （不精確さのためのOIS基準を満たすもCI閾値基準を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプIII”のパターンです（下図参照）。 *注1. OISの計算には対照群イベント発生率の中央値（0.302）を使用したが、SRチームがより低いRoBのNagoya_2007研究のCERを採用した場合は、OISは1812人となり基準を満たさないと判定することになるだろう。逆に、SRチームがよりweightの大きい研究であるOsaka_2008研究のCERを採用した場合は、OISは712人であり基準を満たすことになる。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さにより、「低」から「非常に低」にグレードダウンとなります。

SRにおける症候性VTEアウトカムに関するエビデンスの確実性は、「非常に低」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑰]

第２アウトカムの心筋梗塞に関するエビデンスの精確さについてGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：心筋梗塞

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（2件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽、盲検化、アウトカム報告などに問題がなく、”深刻な限界なし”と判断しました。

心筋梗塞アウトカムは、RoB、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってCoEが決まります。つまり起点としては、「高」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者3182人で、OIS=1040人を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない yes RR=1を含まない RR 0.88 (0.79-0.99) 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない – – OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.290）を使用。 判定： 不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプI”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「高」です。

SRにおける心筋梗塞アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「高」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑯]

仮想トリプルXのCQにおいて、各アウトカムに関するエビデンス総体は図１のようなものでした。

CQ：一定の診断基準をみたした血栓傾向の患者（thrombophilia）において、新規の経口抗血栓薬（トリプルX）を使うべきか

図１：改変エビデンスプロファイル

システマティックレビューにおける不精確さ（imprecision）の評価では、GRADE2版に記載しているように、相対効果（図中の赤枠部分）に重点をおきます。

では、第1アウトカムの死亡に関するエビデンスの精確さをGRADE基準を使って評価してみましょう。

アウトカム：死亡

フォレストプロット（RevMan）が以下です。RCT（5件）のbody of evidenceで、SRチームは、ランダム割り付け、割り付けの隠蔽に深刻な限界があると判断しました（図１エビデンスプロファイルの脚注参照）。

死亡アウトカムは、RoBに深刻な限界がありますが（-1）、非一貫性、非直接性、出版バイアスの問題がなく、精確さの判断によってエビデンスの確実性（CoE）が決まることになります。つまり起点としては、「高」（RCT）から一段階グレードダウンした「中」です。

[SRにおける2値アウトカムのimprecision基準]による判断：　 1 OIS基準を満たす （α=0.05, β=0.2, delta=0.25） yes 参加者2798人で、OIS=1542人を満たしている 2 CIが”効果なし（RR=１）”を含まない no RR=1を含む 3 CIが”効果なし（RR=１）”を含むが、0.75 and/or 1.25を含まない yes 重要な利益・害を含まない （RR=0.85～1.09） OISの計算には、対照群イベント発生率の中央値（0.228）を使用。 判定： 　不精確さなし （不精確さのためのOIS基準とCI閾値基準の双方を満たさず） imprecision-(1)で記載した”タイプII”のパターンです（下図参照）。 従って、最終的なエビデンスの確実性は、不精確さによるグレードダウンはなく、「中」のまま。

SRにおける死亡アウトカムに関するエビデンスの確実性は、「中」

つづいて、他のアウトカムについても同様に、評価してみます。

[GRADE-CPG解説資料-⑮]

グレードダウンの５ドメインの一つである、データの不精確さ（imprecision）の評価は、システマティックレビューと診療ガイドラインの場合で異なっているので、診療ガイドライン作成においては”不精確さ”を2段階で評価する必要があります。本解説シリーズの後半で解説しますが、GRADEを使った国内の診療ガイドラインの多くで、この評価がおろそかになっているように思います。

システマティックレビューにおける2値アウトカムの不精確さを評価する際の基準が以下で、最適情報量（optimal information size: OIS）と信頼区間（confidential interval: CI）による閾値を利用します（GRADE2版の4.4-4.4.4.2章）。

■不精確さに関する評価基準（SR）

GRADEでは、相当な利益や相当な害に関して、RRR=25%を使うことを推奨しています（ただし、SRチームが説得力のある根拠をもとに、より低いあるいはより高い閾値を設定することも可能です）。この基準を使って不精確さを評価すると、下図のようなパターンとなります（GRADE2版の図4.4-20を改変）。

■エビデンスの精確さと不精確さ（SR）

したがって、OIS基準とCI閾値基準の組合せによって以下の4通りの不精確さの評価（I,II,III,IVパターン）があります。
現時点のGRADEを使う限り、
システマティックレビュー（SR）におけるエビデンスの評価は、必ずこの４パターンのいずれかになるはずです。また、評価者によってが判定が異なるということは極めて稀です。

■精確さと不精確さに関する評価パターン（SR）
基準１と基準３に関して、”no”ならば、データは不精確（imprecision）と判定し、グレードダウンとなります。表からもわかるように、統計学的に”有意差なし”を含むかどうかだけでは、不精確さを評価することはできません。

これまでGRADEを使って診療ガイドラインを作成してきた担当者の皆様はどうでしょうか？
”統計学的に有意差がないので不精確だろう”と判断しているケースが多く、具体例を本解説シリーズ後半で紹介します。

では、トリプルXのCQにおいて設定したアウトカムについて、具体的にシステマティックレビューにおけるimprecisionを評価してみましょう。

注意：この評価は、システマティックレビューのimprecisionであり、診療ガイドラインにおけるimprecisionではないです。つまり、システマティックレビューのimprecision評価を、そのまま診療ガイドラインに適用することはできないという意味です（当たり前のことですが・・・・この当たり前のことが実際の診療ガイドラインにおいて十分に実施されていないわけです）。

[GRADE-CPG解説資料-⑭]

グレードダウンの５つのドメインのうちの一つが、出版バイアス（publication bias）です（GRADE2版の4.4-4.4.5章参照）。

出版バイアスに対処するためには、４つの方法があります（GRADE2版参照）。

研究数が何件あれば、ファンネルプロットの統計学的解析が可能かという点では、いくつかの意見があるようですが、コクランハンドブックでは10件以上と記載されています（GRADEハンドブックでは5件以上の意見もありと記載）。

重要なことは、　ファンネルプロットにおける非対称性＝出版バイアスではないということであり、コクランハンドブック（10.4.2. Different reasons for funnel plot asymmetry）にはEgger et al（1997）の下表が記載されています。

目視評価はあまりにも主観的であるという主張があります（コクランハンドブック）。また、統計学的に有意でない研究が発表されていないのかどうかを把握するために、輪郭強調ファンネルプロットという手法もあります（GRADE2版参照）。

出版バイアスに関する最終評価としては、以下の３つのいずれかになります（Borentein M, et al. Introduction to Meta-analysis. Wiley, 2009）。GRADEを使った評価の場合は、#3がグレードダウンとなります。

    １．the impact of bias is trivial
    2. the impact of bias is not trivial but the major finding is still valid
    3. the major finding might be called into question

では、実際のGRADE診療ガイドラインにおける出版バイアスの評価はどうでしょう。

国内のGRADEガイドラインでは： CQ1：成人ARDS 患者において、早期気管切開を行うべきか（ARDS診療ガイドライン2016） アウトカム：VAP(10d) ARDSパネルは、「10件のRCTによるファンネルプロットが非対称であり出版バイアスが疑われるが、統計学的検討は行っていない」という判定です。しかし、統計学的な解析を行うと、以下のように出版バイアスは否定的です。

仮想例ではどうでしょうか。

トリプルX例では： CQ：血栓傾向の患者（thrombophilia）において、経口抗血栓薬トリプルX（XXX）を使うべきか？ アウトカム： 心筋梗塞（6件のRCT）

出版バイアスなし