日本救急医学会・日本集中治療医学会の診療ガイドライン「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」を例にとって、日本赤十字社和歌山医療センターの久保健児先生が、GRADEシステムに準拠した診療ガイドラインの読み方について分かりやすく丁寧な解説をしています。
臨床医のための診療ガイドライン
「COVID-19薬物療法に関するRapid/Living recommendations」の読み方
日本赤十字社和歌山医療センター
感染症内科部・救急科部／臨床研究センター
久保 健児
パート1
http://www.theidaten.jp/wp/20210410-1/
推奨を作成するという文脈で、正味の利益の確実性（certainty of net effect）を決定するステップ（１～９）を紹介してきました。
このアプローチは、以下の３つの仮定に基づいているという限界があります。
１．効果推定値は正規分布に準拠したデータを表す。
２．統合される効果推定値は独立しており、互いに相関していない。
３．統合される効果推定値に、一貫した測定単位を使用するための変換係数を掛けることができる。
＃２の仮定が成立することはほとんどないと考えられることから、正味の効果推定値の感度分析を実施する必要があります。
また、効果サイズが大きい場合には、CIと閾値の関連だけではなく、最適情報量（OIS）を考慮する必要があることをGRADEは認めており、今後さらにアプローチが洗練される予定です。
１．Net effect estimateを使った本アプローチ（Alper）は、GRADE working group内のプロジェクトグループによる概念論文であり、公式なGRADE指針ではないものの、エビデンスから推奨決定のプロセスを理解しやすい。
２．現時点で完全コンテキスト化アプローチとして、公式なGRADE指針は、Hultcrantらの手法(*)である。
*：The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. JCE 2017; 87: 4-13
・・・このアプローチに関する詳細は、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」のPart2を参照してください。
注：診療ガイドラインや公衆衛生ガイドラインにおいてGRADEの完全コンテキスト化アプローチの使用にチャレンジすることは重要と思いますが、なにか意見があるようならば、GRADE working groupにフィードバックをお願いします。
エビデンスから推奨へのプロセスに関するEvidence-to-Decision(EtD)フレームワークには、利益と害のバランスやエビデンスの確実性以外に、コスト、費用対効果、公平性、許容可能性、実行可能性がありますが、ここでは、正味の効果推定値とその確実性に基づいて推奨を考えてみます。
●正味の効果の確実性を推奨の強さに関係づける
正味の効果推定値の確実性は、(1)非常に低い確実性（very low certainty）、一部のパネルは、(2)CIの広さから確実性を評価することは無意味であると判断する可能性があるという結論でした（step4,5）。
●EtDフレームワークを完成させる
これまでのステップにおける判断から、パネルの決断は以下の可能性があります。
*********************************************************************
1. 点推定値は害の閾値を超えており、信頼区間は大きな利益と大きな害の閾値をまたいでいる。エビデンスの確実性は非常に低いものの、「Do no net harm」という原則から、「切除可能な口腔癌伸展例における術前化学療法（放射線療法併用）は推奨しない（GRADE 1D）」
2. 点推定値は小さな害の閾値に近いものの、推奨の方向性を決めることはできず、エビデンスの確実性を評価することはできないため、推奨は作成しない（no recommendation）
*********************************************************************
相対的重要性の範囲にわたる正味の効果の確実性を判断するために、「感度分析」を実施します。
つまり、感度分析の目的は、相対的重要性の妥当的な範囲全体にわたって正味の効果の確実性が変わらないかどうかを判断することです。
アウトカムの重要性の感度分析では、どのアウトカムが正味の効果の可能性に重大であるかを再評価する必要となる場合もあります。
●ステップ6：アウトカムに対する相対的重要性の範囲を検討する
シナリオのアウトカムをすべて同じ程度に重要視するならば（＝すべて１）、正味の効果推定値は-38 (-185 ～ ＋109)であり、その確実性は変わりません。
また、SAEアウトカムの重要性を全原因死亡の0.3倍とした場合でも、推定値は0.5 (-187 ～ ＋188)であり、その確実性は変わりません。
つまり、「very low certainty」のままです。
***次は、最終の、「正味の効果確実性を推奨の強さへ関係づけする」（EtD）です。
採用したシナリオでは、正味の効果推定値の精確さは「very low」のため、このステップ5は不要ですが、一般的なコンテキスト化アプローチにおけるプロセスのためにさらに解説します。
エビデンスの確実性を評価するためのGRADEアプローチには、確実性を等級ダウンする5つのドメイン（バイアスのリスク、非一貫性、非直接性、不精確さ、出版バイアス）があります。そして、これらのGRADEドメインのうち、不精確さ（imprecision）は95%信頼区間を調べることにより（確実性の程度として）定量化できます。
エビデンスの確実性は概念的には、他の４つのGRADEドメインは不確実性の分布（効果の大きさや方向を含めて）を拡張および修飾することで、95％CIによって定義された確実性を超える最良効果推定値を実現し、この確実性の範囲の幅は、他の4つのドメインに関する懸念の程度に依存します。つまり懸念が大きいほど、95%CI範囲の推定値の確率分布の幅と形状を知ることができなくなります（図１：「診療ガイドラインのためのGRADEシステム3版」より引用）。
図１．GRADEのエビデンスドメインの確実性に基づいた確実性範囲の概念化
（Schunemann HJ. Interpreting GRADE’s levels of certainty or quality of the evidence: GRADE for statisticians, considering review information size or less emphasis on imprecision? JCE 2016; 75:6-15）
ここでは、非対称分布の原著の図Bは割愛しています。
●ステップ5：重大なアウトカムの効果推定値の確実性を検討する
重大アウトカムとして設定した４つアウトカムの中で、（参照基準としての全原因死亡以外は）SAEが差別化要因（differentiator）ですが、アウトカムの全てがエビデンス総体の確実性（不精確さドメインを除いた）は、「low」でした（Step2参照）。
従って、
「重大なアウトカムに対する確実性等級付けと正味の効果推定値の精確さと一致する確実性等級付けのうち、最も低いものが正味利益の確実性を表す」というルール（Alper, JCE 2019）、あるいは上記の確実性範囲の概念から、シナリオにおける正味の効果推定値の確実性は「very low certainty」となります。
***つづき
（Step6: アウトカムの相対的重要性の範囲を検討する）
ステップ３における重要性調整効果推定値のそれぞれを併合して得られた正味の効果推定値（Net effect estimate）は34.5 (95%CI: -333 ～ +402）でした。
つまり、”点推定値は有害で、信頼区間の下限は有益で、その絶対値は正味の効果の点推定値よりも大きい”ことから、95%CIからは”possible net harm”と判定されました（図１）。オンラインツールでも同じ結果です。
■図１．重要性調整効果推定値を併合したアウトカム全般の正味の効果
しかし、前回述べたように、この分類は、”正味の利益の閾値＝０”として利益と害のバランスを評価していることに注意が必要です。
つまり、ガイドラインパネルは、推奨のための「最小重要差（MID）」（場合によっては「中程度の大きさ」、「大きい効果」など）を判断するための「閾値」を設定して判断する必要があります（図２）。
■図２．正味の効果推定値の精確さの分類
（以前の表にMIDを追加：http://aihara.la.coocan.jp/?p=11045）
●ステップ4：シナリオにおける正味の効果推定値の精確さの分類
シナリオの場合に、全原因死亡が参照単位であることからMID=2%（20/1000）と設定したと仮定すると、正味の効果推定値の点推定値（3.5%）は小さな効果の閾値（2%）に近く、信頼区間は大きな利益と大きな害（ここでは閾値=10%と設定したと仮定）の閾値を超えています（図３）。
つまりエビデンスの精確さ（precision）の評価は、“possible no net effect or harm” (-3) で、very low certaintyに３段階等級ダウンとなります。
しかし現実的なパネルの判断としては、”非常に低い確実性”と判断するパネルもあれば、”95%CIが非常に広く真の効果がどこにあるのか全くわからないので、確実性のレベルを評価する意味が全くない”と判断するパネルもあり得ます。
■図３．利益と害の閾値をMID=2%、大きな効果の閾値を10%
以上から、Alper論文に準じたGRADE評価としては以下の２つの可能性となります。
(1)正味の効果推定値の精確さは、非常に低い確実性（very low certainty）である。
(2)CIの広さから、確実性を評価することは無意味である（評価を放棄）。
***つづき（step5:「重大なアウトカムの効果推定値の確実性を検討」）
各効果推定値にその相対的重要性の乗数を掛けたものを、重要性調整効果推定値（Importance-adjusted effect estimate）と呼びます。
●ステップ３：重要性調整効果推定値の併合
シナリオの重要性調整効果推定値（患者1000人あたりの全原因死亡に相当するイベントの単位で）は、以下のようになります。
| アウトカム | 患者1000人あたりの 絶対効果推定値(95%CI) |
不効用値(*) | 患者1000人あたりの全原因死亡相当イベント単位による 絶対効果推定値(95%CI) |
| 全原因死亡 | -12 (-107 ～ +93) | 1 | -12 (-107 ～ +93) |
| 局所再発 | -17 (-109 ～ +98) | 0.5 | -8.5 (-54.5 ～ +49) |
| 遠隔転移 | -9 (-35 ～ +28) | 0.5 | -4.5 (-17.5 ～+14) |
| 重篤有害事象 | +85 (+2 ～ +1000) | 0.7 | +59.5 (+1.4 ～ +700) |
*:不効用値は、「重大アウトカムの相対的重要性（step2）」を参照。
重要性調整効果推定値のそれぞれの点推定値を合計すると、正味の効果の点推定値（Net effect estimate）が得られます（この例では34.5）。
統計式（原著論文に記載）により、正味の効果の95%信頼区間も計算が可能で、本シナリオの場合の正味の効果は、34.5 (95%CI: -333 ～ +402）です。
これは「不精確さの分類」としては、possible net harmですが、論文にも記載されているように、”正味の利益の閾値＝０”として利益と害のバランスを評価していることに注意が必要です。
また、正味の効果推定値のオンライン計算ツールも利用可能です。
https://computablepublishing.us/net-effect/
●Net effect estimateのオンライン計算
４つのアウトカムの絶対効果推定値を95%CIを含めて入力し、相対的重要性を乗じて得られた正味の効果の推定値が図１です。
表中の”Importance Multiplier”が相対的重要性で、この推定値に関しても、”possible net harm”と表示されています。
図１：
●フォレストプロット
4つのアウトカムの重要性調整絶対効果と、併合した正味の効果推定値をプロットしたものが以下の図２です。
図２
***つづき（step4）
次回は、アウトカム全般にわたる正味の効果推定値の精確さ（precision）の分類です。
シナリオでは、ステップ１において、併合される重大アウトカムを４つ決定しました。
各アウトカムに関するエビデンスとその確実性を要約したものが以下です。
| アウトカム | 患者1000人あたりの絶対効果推定値(95%CI) | 効果推定値の確実性(*) |
| 全原因死亡 | -12 (-107 ～ +93) | Low (RoB, indirectness) |
| 局所再発 | -17 (-109 ～ +98) | Low (RoB, indirectness) |
| 遠隔転移 | -9 (-35 ～ +28) | Low (RoB, indirectness) |
| 重篤有害事象 | +59.5 (+1.4 ～ +700) | Low (RoB, indirectness) |
*: エビデンスの確実性について不精確さのための評価（等級ダウン）はしない。
注１．オリジナルのエビデンスプロファイル：evidence_profile_0501.pdf
注２．重篤有害事象アウトカムのフォレストプロット：forest_plot_SAE.jpg
●ステップ２：各アウトカムの相対的重要性の決定
完全コンテキスト化アプローチ（Alper）の第2ステップは、各アウトカムの相対的重要性を決定することです。
（Alper BS, Oettgen P, Kunnamo I, et al. Defining certainty of net benefit: a GRADE concept paper. BMJ Open 2019;9:e027445. doi:10.1136/bmjopen-2018-027445）
切除可能な口腔がん患者の術前化学療法による全原因死亡を参照単位（＝１）として、他の３つのアウトカムの重要性を決定します（ここでは、アウトカムの重要性の質的９ポイント評価のスコアは関係ないです）。
相対的重要性は以前は「価値観や選好（values and preferences）」と呼ばれていたものですが、例えば決断分析の効用値のように、不効用値（disutility = [1- utility]）を使って、相対的重要性に変換できます。
相対的重要性や不効用値に関する詳細は、原著あるいは、GRADE3版の2.4-2.1(p146)を参照ください。
（当然ながら、GRADE3版で解説している完全コンテキスト化アプローチは、今回説明している手法とは異なっています。Hultcrantz M, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. JCE 2017）
相対的重要性は、単一の変換係数（例、0.7）というよりは、”ある範囲”というのが現実的ですが、この点は後のステップ６で感度分析することになります。
いずれにしても、このステップ２（各アウトカムの相対的重要性の決定）では利害関係者の意見を反映させる必要があります。
全原因死亡が参照単位とみなされ、例えば、患者が局所再発と遠隔転移の重要性を全原因死亡の0.5倍、重篤有害事象を0.7倍重要視するという仮定から始めてみます。
***つづき（step3）
