[GRADE-CPG解説資料-44]

完全コンテキスト化アプローチのステップ３です。

■ステップ３：各アウトカムの確実性を考慮して、推奨に関する“不精確さ”を見直す
つまり懸案の重大アウトカムのエビデンスの確実性を他の重大なアウトカムと比較して、見直す作業です。
５つのアウトカムのうち、最も重大なアウトカムである「総死亡」の判断からスタートしてみます。

3-1a：懸案のアウトカム（総死亡）の確実性はどうか

3-1b：懸案のアウトカム以外（心筋梗塞、VTE、脳卒中、大出血）を考慮した場合、介入を推奨するだろうか

3-1c：懸案のアウトカム（総死亡）の“不確実性”を考慮した場合、その推奨は変わるか
（このアウトカムの不確実性、つまり信頼区間を利用して当該推奨が変わるかどうかを判断する）

ここで注目すべき点は、死亡のアウトカムに関して、利益と害のバランスの不精確さについて判断を下す際に、厳密な閾値を設定する必要がないということです。信頼区間の下限と上限で、決断が異なるかどうかを判断するだけであり、GRADE working groupはこの手法を完全コンテキスト化アプローチと呼んでいます。

[GRADE-CPG解説資料-43]

完全コンテキスト化アプローチのステップ２です。

■ステップ２：（推奨に関する不確実性を考慮する前に）まずは“推奨の方向”を判断する
この判断には、効果の点推定値と関連する価値観と好みを利用します（注、点推定値は推奨の方向を示唆するが、不確実性について検討した後に、最終的な推奨が相反する方向になるかもしれない）。

図２　重大なアウトカムに関する点推定値

”アウトカムの確実性を考慮して（推奨作成のための効果推定値の不精確さ含め）、推奨の不確実性を検討する”とどうなるかというのが、次のステップ３です。

これまでの解説の一覧が以下です。
GRADE_CPG作成の基本の一覧

[GRADE-CPG解説資料-42]

エビデンスの確実性評価と推奨決定のためのステップに準じてスタートしてみましょう。

ガイドラインパネルが典型的な患者の価値観と好みの推定値を求めるには、患者の価値観と好みについて調べた関連する研究のシステマティック・レビューを実施するか、もしくは特定するのが理想的ですが、患者の価値観と好みを調べた実証的研究は少ないのが現状です。そのためこの判断には、患者や患者集団に対しての調査を行い、RANDなどを使って、価値観と好みに関する推定値を取得することになります。

Triple-X例におけるアウトカムに関する価値観は以下のように設定しました。

注意すべき点は、CPG作成のためのスコープやCQ定式化において、暫定的にアウトカムの重要性を、１～９ポイントを使って3段階（重大、重要、重要でない）に評価しましたが、本ステップにおける「アウトカムの相対的な重要性」とは、重大なアウトカムを対象としています。

■Triple-X例における各アウトカムにおくdisutility/価値観の調査結果
http://aihara.la.coocan.jp/?p=5587&preview=true

■アウトカムに関する価値観や好みを調べる方法には、スタンダードギャンブル法、タイムトレード法、VAS (Visual Analogue Scale)法などの効用値を使ったものから、アンケート調査のような非効用値の量的研究、質的研究などさまざまものがあります。

例、
Zhang Y, et al. Using patient values and preferences to inform the importance of health outcomes in practice guideline development following the GRADE approach. Health Qual Life Outcomes. 2017; 15: 52.

[GRADE-CPG解説資料-41]

エビデンスの確実性の評価におけるコンテキスト化アプローチには３つの種類があり、下表のような意味があります（JCE 2017）。
GRADEアプローチを使ったエビデンスの確実性評価は、システマティックレビューと診療ガイドラインでは、全く異なっています。

では、次回から、Triple-X例について、「完全コンテキスト化アプローチ」を使って、エビデンスの確実性評価から推奨決定までの4ステップを実行してみます。

[GRADE-CPG解説資料-40]

設定したCQ（トリプルX）に関して、（エビデンスプロファイルを見直して）、診療ガイドラインにおいて参考にすべき重大なアウトカムは5個（総死亡、心筋梗塞、症候性VTE、非致死性脳卒中、大出血）でした。

■エビデンスプロファイルの一部

推奨作成のための不精確さを評価するためには、相対効果ではなく、絶対効果（図中の赤枠部）を利用する必要があります（JCEシリーズを参照）。図では、（個々の研究データからの中央値ではなく）総イベント/総数としてのベースラインリスクを使っています。点推定値をみる限り、４つのアウトカムで利益（青●）、１つのアウトカムで害（赤●）を示しています

効果推定値の精確さの判断の基本や、不精確さの判定基準は、GRADE2版の4.4章や4.5-3.2.4に記載してあります。

■表１．CPGにおける精確さの判断の基本（GRADE2版の4.5-3.2.4章）

●統合推定値が介入を支持するものの，その一方で95%信頼区間 (CI) が “ 効果なし ” を含む場合，「考えられる最大の効果を表すCI の境界が，真の潜在的効果を示していたとしたら，その介入を推奨するだろうか？」 ●「考えられる最も悲観的な効果を表すCI の境界が真実を反映していたとしても，その介入を支持する推奨を作成するだろうか？」

 

診療ガイドラインの場合の不精確さ（imprecision）は、SRとは異なっており、以下のような基準を使って評価します（表2）

■表２．CPGにおけるimprecisionの判定基準（GRADE2版の4.4-4.4.4章）

1	まずは，CIの上限と下限が“ 決断の閾値” の同じ側にあるかどうかを検討する。CIは，「治療を推奨する」と「治療を推奨しない」の間にある“ 臨床決断の閾値” をまたぐか。 CIが閾値をまたぐ場合，不精確さを理由にグレードを下げる。
2a	閾値をまたがない場合，最適情報量の基準は満たされているか。
2b	イベント発生率が非常に低く，サンプルサイズが非常に大きいか（患者数2,000 名以上，例えば4,000 名）。 （2a, 2bの基準が満たされていない場合は，不精確さを理由にグレードを下げる。

 

推奨を作成するための、不精確さを判断するための４ステップ（Hultcrantzにより報告された方法*）が以下です（表３）。
*: 完全コンテキスト化アプローチ（Fully contextualized approach）
Hultcrantz M, et al. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence

■表3．エビデンスの確実性評価と推奨決定

●ステップ１：“重大（critical）”な各アウトカムに関して、患者の“価値観と好み”を明確にする ●ステップ２：（とりあえず）“推奨の方向”を判断する ●ステップ３：各アウトカムの確実性を考慮して、推奨に関する“不精確さ”を見直す ●ステップ４：推奨とアウトカム全般にわたるエビデンスの確実性を評価する（最終エビデンスプロファイルと決断テーブルを活用する）

つづき

 

[GRADE-CPG解説資料-39]

GRADEシステムを活用する上で、最も重要なポイントが推奨作成の４基準です。GRADE本の初版から繰り返して記載していることですが、以下の４つの基準のことです。

これらの４つの基準の意味については、本解説シリーズ：[CPG]エビデンスから推奨へ-③、④、⑤でも述べましたが、さらなる詳細はGRADE2版の4.5章を参照ください。

４基準のひとつ、重大なアウトカム全般にわたるエビデンスの確実性の判断のためのGRADEルールが以下です。

下図は、US GRADE networkのYngveより提供されたものですが、推奨の強さのための4基準と推奨の強さ（強い、弱い）の意味も併記されています。（http://cid.oxfordjournals.org/content/62/10/e51.full.pdf+html）

注： 以前にも解説しましたが（GRADEにおける推奨作成の４基準）、GRADEガイドライン作成後の普及、実行、配布までを考慮するDECIDEグループは、上記の4基準にさらに、容認性（許容可能性）、実行可能性を追加し、さらに集団を対象とした推奨においては、公平性を追加した基準となっていますが、これらの追加基準は診療ガイドライン作成チームが自身の状況に合わせて改変する事も可能です（以下）。

個々の患者の視点 vs 集団の視点（DECIDE: perspective）

また、患者の”価値観と好み”とは、患者が健康アウトカムにおく重要性（アウトカムの相対的な重要性：relative importance of outcomes）という意味です。

では、次回から、個々の患者視点（individual perspective）としての推奨作成において、Triple-X例における各アウトカムについて、望ましい効果と望ましくない効果のバランスを、患者の価値観を考慮して判断し、推奨を決定してみましょう。

GRADEによるエビデンスの確実性の評価方法の第一弾です。

The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence

Abstract

Objective: To clarify the GRADE (grading of recommendations assessment, development and evaluation) definition of certainty of evidence and suggest possible approaches to rating certainty of the evidence for systematic reviews, health technology assessments and guidelines.

Study Design and Setting: This work was carried out by a project group within the GRADE Working Group, through brainstorming and iterative refinement of ideas, using input from workshops, presentations, and discussions at GRADE Working Group meetings to produce this document, which constitutes official GRADE guidance.

Results: Certainty of evidence is best considered as the certainty that a true effect lies on one side of a specified threshold, or within a chosen range. We define possible approaches for choosing threshold or range. For guidelines, what we call a fully contextualized approach requires simultaneously considering all critical outcomes and their relative value. Less contextualized approaches, more appropriate for systematic reviews and health technology assessments, include using specified ranges of magnitude of effect, e.g. ranges of what we might consider no effect, trivial, small, moderate, or large effects.

Conclusion: It is desirable for systematic review authors, guideline panelists, and health technology assessors to specify the threshold or ranges they are using when rating the certainty in evidence.

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ブログ/MLで解説しているGRADE CPG作成の基本における仮想シナリオでのエビデンスから推奨の判断も本手法を適用します。
仮想シナリオ例での解説後には、実際の診療ガイドラインを使って補足します。

GRADEワーキンググループは、患者の価値観と好み（value and preference）を、”患者が主要な健康アウトカムにおく相対的重要性”として定義しています。

推奨作成において、関連する価値観と好みを検討しなかった場合、絶対的な効果推定値から誤った結論が導かれるかもしれません。望ましいアウトカムと望ましくないアウトカムの大きさのバランスを判断するには、これらのアウトカムの重み（重要性）を検討する必要があり、その重みは価値観と好み(*)によって決まるというわけです。

ガイドラインパネルが典型的な患者の価値観と好みの推定値を求めるには、患者の価値観と好みについて調べた研究のシステマティックレビュー（SR）を実施するか、もしくは関連SRを特定するのが理想的です。しかし、患者の価値観と好みを調べた実証的研究は少なく、十分な情報源を持っているガイドラインパネルは、通常であればこれらの研究を補完するために個々の患者および患者集団への聞き取りを行うことになるでしょう。

価値観と好みについてのシステマティックレビューが入手できず、患者および患者集団への聞き取りも行えない、十分な情報源を持たないガイドラインパネルは、入手可能な文献の非系統的レビューと、患者とのこれまでのやり取りで得た経験を頼りにしなくてはなりません。

GRADE working groupによる論文において、価値観や好みに関するいくつかのアプローチを知ることができます。

■BMJ 2016: 353論文（GRADE EtD frameworks）では、以下のdisutilityが記載されています。

■AT9のシステマティックレビュー（Patient Values and Preferences in Decision Making for Antithrombotic Therapy: A Systematic Review. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e1S-23S.）
例、典型的な心房細動患者であれば、消化管からの大出血回避よりは、脳卒中回避におく価値観は約3倍である。

■GRADE2版のp145脚注にも、感情温度計を使った価値観（=効用値 utility）の評価を記載しています。
たとえば、ある介入が脳卒中の利益に関してNNT 83、大出血の害に関してNNH 125の効果とすると、介入により1.5倍の効果があります。しかし、患者がアウトカムの効果と害におく価値観（感情温度計を使ったUtility）として、脳卒中のある生活を0.2、大出血のある生活を0.8とすると（つまり、得られる利益が害の4倍だと）、介入の利益の効果は害の6倍となります。

■Triple-Xのシナリオにおいては、各アウトカムにおくdisutility/価値観を調査した結果、以下のようなものだったとします。

つまり、他の重大なアウトカムと比較して、総死亡には3倍、脳卒中には2倍の価値をおくとします。なお、治療の負担は軽微であり、推奨決定の評価アウトカムかは除外します。

注意：
１．各価値観は診療ガイドラインの推奨作成の目的や、視点によっても異なります。
２．GRADE working groupは、アウトカムに関する価値観を常に定量化して対処すべきと推奨しているわけではなく、あくまでも望ましい効果と望ましくない効果のバランス（正味の効果）評価において参考になるだろうという考えです。