Category: ‘GRADE CPG作成の基本’

GRADE CPGの基本ー4.9:[CPG]エビデンスから推奨へ-⑧:コスト(ICER)

2017年5月23日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-37]

GRADEハンドブックにおけるコストに関する記述の一部が以下です。

GRADEは、様々な観点からコストについて検討することが望ましいと考える。
推奨は、ある病院の薬局、個々の病院、または健康維持機構などといった、ごく限られた読者を対象とする場合もあれば、医療地域、国、または国際的な読者を対象とする場合もある。

対象読者の幅が狭いか広いかに関わらず、資源の影響を含めることを選択したガイドライングループは、自らがとる観点について明示的に示す必要がある。
また、社会的な観点に立脚するガイドラインであれば、コストの負担者が誰であろうと、資源に関係する重要な影響を全て記載することもある

コスト・医療資源活用については、診療ガイドラインがどのような視点で作成されるのかといった視点が重要です。個々の患者と集団に対する推奨は、明らかに異なるということです(BMJ論文)。

cost_perspective

GRDEにおける増分費用対効果(ICER)などの形式的経済モデルの考え方については、GRADEハンドブックやGRADE2版を参照していただきたい。
なお、次のような場合は、経済モデルを作成した方がよいかもしれません(GRADEハンドブック)。

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•ガイドライングループに必要な専門知識と資源がある。
•代替可能な管理戦略によって消費される資源量が大きく異なるために、介入の正味の利益が増分コストに見合うかどうかにかなりの不確実性がある。
•資源の消費量に関する入手可能なエビデンスの質が高く、徹底した経済モデルが意思決定に寄与する可能性が高い。
•介入を実施するためには、新しい施設の構築や高額な新機器の購入などといった、大規模な設備投資が必要である。
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本ブログでの参考記事

増分費用効果(ICER: incremental cost-effectiveness ratio)
トルネード図と費用効果受容曲線(CEAC)
Economic Evidence profile

今回の仮想シナリオ(トリプルX)においては、CPG作成視点が”個々の患者”であることから、患者負担のコストという意味になります。

具体的には、Triple-Xの薬剤コストを、アスピリンの約5倍、ワルファリンの約3倍、心房細動患者に使用されるNOACの約1/4とします。つまり、毎月の自己負担費用として、(3割負担では)およそ1000円です。

 

The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence

2017年5月19日 Posted by aihara

GRADEによるエビデンスの確実性の評価方法の第一弾です。

The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence

Abstract

Objective: To clarify the GRADE (grading of recommendations assessment, development and evaluation) definition of certainty of evidence and suggest possible approaches to rating certainty of the evidence for systematic reviews, health technology assessments and guidelines.

Study Design and Setting: This work was carried out by a project group within the GRADE Working Group, through brainstorming and iterative refinement of ideas, using input from workshops, presentations, and discussions at GRADE Working Group meetings to produce this document, which constitutes official GRADE guidance.

Results: Certainty of evidence is best considered as the certainty that a true effect lies on one side of a specified threshold, or within a chosen range. We define possible approaches for choosing threshold or range. For guidelines, what we call a fully contextualized approach requires simultaneously considering all critical outcomes and their relative value. Less contextualized approaches, more appropriate for systematic reviews and health technology assessments, include using specified ranges of magnitude of effect, e.g. ranges of what we might consider no effect, trivial, small, moderate, or large effects.

Conclusion: It is desirable for systematic review authors, guideline panelists, and health technology assessors to specify the threshold or ranges they are using when rating the certainty in evidence.

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ブログ/MLで解説しているGRADE CPG作成の基本における仮想シナリオでのエビデンスから推奨の判断も本手法を適用します。
仮想シナリオ例での解説後には、実際の診療ガイドラインを使って補足します。

GRADE CPGの基本ー4.8:[CPG]エビデンスから推奨へ-⑦:価値観の評価が必要

2017年5月16日 Posted by aihara

GRADEワーキンググループは、患者の価値観と好み(value and preference)を、”患者が主要な健康アウトカムにおく相対的重要性”として定義しています。

推奨作成において、関連する価値観と好みを検討しなかった場合、絶対的な効果推定値から誤った結論が導かれるかもしれません。望ましいアウトカムと望ましくないアウトカムの大きさのバランスを判断するには、これらのアウトカムの重み(重要性)を検討する必要があり、その重みは価値観と好み(*)によって決まるというわけです。

(*) Evidence to Decision frameworkにおいて、この”複数の重大なアウトカムのそれぞれの重要性”を、アウトカムの”価値観”(好みの用語は使わずに)と定義するGRADE working memberもいます。
しかし、EBM working group, GRADE working group, DECIDE groupの全員がその方針に同意しているわけではないことから、本解説シリーズでは、これまでのJCEシリーズに記載されているように、”価値観と好み”という用語を使用します。

 

ガイドラインパネルが典型的な患者の価値観と好みの推定値を求めるには、患者の価値観と好みについて調べた研究のシステマティックレビュー(SR)を実施するか、もしくは関連SRを特定するのが理想的です。しかし、患者の価値観と好みを調べた実証的研究は少なく、十分な情報源を持っているガイドラインパネルは、通常であればこれらの研究を補完するために個々の患者および患者集団への聞き取りを行うことになるでしょう。

価値観と好みについてのシステマティックレビューが入手できず、患者および患者集団への聞き取りも行えない、十分な情報源を持たないガイドラインパネルは、入手可能な文献の非系統的レビューと、患者とのこれまでのやり取りで得た経験を頼りにしなくてはなりません。

GRADE working groupによる論文において、価値観や好みに関するいくつかのアプローチを知ることができます。

BMJ 2016: 353論文(GRADE EtD frameworks)では、以下のdisutilityが記載されています。

Disutility values for the main outcomes

AT9のシステマティックレビュー(Patient Values and Preferences in Decision Making for Antithrombotic Therapy: A Systematic Review. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e1S-23S.)
例、典型的な心房細動患者であれば、消化管からの大出血回避よりは、脳卒中回避におく価値観は約3倍である。

■GRADE2版のp145脚注にも、感情温度計を使った価値観(=効用値 utility)の評価を記載しています。
たとえば、ある介入が脳卒中の利益に関してNNT 83、大出血の害に関してNNH 125の効果とすると、介入により1.5倍の効果があります。しかし、患者がアウトカムの効果と害におく価値観(感情温度計を使ったUtility)として、脳卒中のある生活を0.2、大出血のある生活を0.8とすると(つまり、得られる利益が害の4倍だと)、介入の利益の効果は害の6倍となります。

■Triple-Xのシナリオにおいては、各アウトカムにおくdisutility/価値観を調査した結果、以下のようなものだったとします。

アウトカム disutility relative value
1 総死亡 1.00 3
2 心筋梗塞 0.33 1
3 症候性VTE 0.33 1
4 非致死性脳卒中 0.66 2
5 大出血 0.33 1
6 治療の負担やコスト 0.01 0.03

つまり、他の重大なアウトカムと比較して、総死亡には3倍、脳卒中には2倍の価値をおくとします。なお、治療の負担は軽微であり、推奨決定の評価アウトカムかは除外します。

注意:
1.各価値観は診療ガイドラインの推奨作成の目的や、視点によっても異なります。
2.GRADE working groupは、アウトカムに関する価値観を常に定量化して対処すべきと推奨しているわけではなく、あくまでも望ましい効果と望ましくない効果のバランス(正味の効果)評価において参考になるだろうという考えです。

 

「GRADE CPG作成の基本」これまでの解説リスト

2017年5月8日 Posted by aihara

2016/7/19よりスタートした”GRADE CPG作成の基本”解説シリーズが以下です。
今週から、つづきを再開します。

No GRADE_CPG作成の基本:No linkとタイトル Date
1 1.1 GRADE methodologistの選択 2016/7/19
2 1.2 GRADEシステムとは 2016/7/20
3 1.3 国内の代表的なGRADE CPG 2016/7/25
4 1.4 作成グループの編成とCOI管理 2016/7/27
5 2.1 Analytic framework を利用したCQとアウトカムの設定-① 2016/7/30
6 2.2 Analytic framework を利用したCQとアウトカムの設定-② 仮想シナリオのCQ 2016/8/2
7 3.1 [SR]エビデンスの収集-① 2016/8/4
8 3.2 [SR]エビデンスの収集-② 2016/8/4
9 3.3 [SR]エビデンスの収集-③ 2016/8/99
エビデンスの確実性
10 3.4 [SR]エビデンスの確実性-①エビデンスの質 2016/8/10
11 3.5 [SR]エビデンスの確実性-②:Risk of bias 2016/8/16
12 3.6 [SR]エビデンスの確実性-③:Indirectness 2016/8/17
13 3.7 [SR]エビデンスの確実性-④:Inconsistency 2016/8/19
14 3.8 [SR]エビデンスの確実性-⑤:Publication bias 2016/8/20
15 3.9 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(1) 2016/8/23
16 3.10 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2a) /総死亡 2016/8/23
17 3.11 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2b)/心筋梗塞 2016/8/24
18 3.12 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2c)/症候性VTE 2016/8/24
19 3.13 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2d)/非致死性脳卒中 2016/8/25
20 3.14 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2e)/大出血 2016/8/25
21 3.15 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2e)/機能性ディスペプシア 2016/8/26
22 3.16 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2g)/小出血 2016/8/29
23 3.17 [SR]エビデンスの確実性-⑥:Imprecision-(2h)/血栓関連疼痛 2016/9/1
24 3.18 [SR]エビデンスの確実性-⑥:I Imprecision-(3)/逐次解析 2016/9/1
25 3.19 [SR]エビデンスの確実性-⑦:CoEの定義 2016/9/13
26 3.20 [SR]エビデンスの確実性-⑧:エビデンスプロファイル 2016/9/20
27 3.21 [SR]エビデンスの確実性-⑧:SoFテーブル 2016/9/27
28 3.22 [SR]エビデンスの確実性-⑧:interactive SoF 2016/9/30
エビデンスから推奨へ
29 4.1 [CPG]エビデンスから推奨へ-①:エビデンスの確実性はSRとCPGで定義が異なる 2016/11/1
30 4.2 [CPG]エビデンスから推奨へ-②:エビデンスプロファイルの見直し 2016/11/9
31 4.3 [CPG]エビデンスから推奨へ-③:患者集団と介入の定義 2016/11/9
32 4.4 [CPG]エビデンスから推奨へ-④:重大なアウトカム-(1) 2016/11/17
33 4.5 エビデンスから推奨へ⑤:ベースラインリスクの想定(1)-予後GRADEの活用 2016/12/9
34 4.6 [CPG]エビデンスから推奨へ⑤:ベースラインリスクの想定(2)-予後GRADEの活用2 2016/12/16
35 4.7 [CPG]エビデンスから推奨へ-⑥:害の評価が必須 2017/3/23

 

GRADE CPGの基本ー4.7:[CPG]エビデンスから推奨へ-⑥:害の評価が必須

2017年3月23日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-35]

推奨の強さと方向を決定する4要因の一つが、「望ましい効果と望ましくない効果のバランス」があります。

このバランス評価に際しては、GRADE2版の4.5-3.2章に記載している次の要因を検討する必要があります。

●アウトカムの重要性
●アウトカムのベースラインリスク
●介入の相対効果と絶対効果
●効果推定値の精確さ
・コスト(推奨決定の4基準の一つ)

利益と害のバランス評価が必須である推奨決定においては、SRでは無視できた(かもしれない)”害”を無視することができません。

JCE GRADEシリーズにも記載してあるように、
Not fail to address some key outcomes, particularly harms, associated with an interventionということです。当然ながら、介入が異なると害も異なるはずです。例えば、ワルファリンならば出血、シクロフォスマミドならば膀胱炎や尿路悪性腫瘍の発生、メソトレキセートならば肺線維症、アスピリンならば胃潰瘍、ウイルス性肝炎治療の核酸アナログならば貧血、インターフェロンならばうつの発症など、介入に特有の有害作用があります。

つまり、介入に特化した害のピックアップをおろそかにしないようにするために、analytic frameworkを作成しているわけです。

af-2

国内のGRADEガイドラインでは:
日本版敗血症診療ガイドライン2016(案)では、敗血症患者におけるステロイド治療にかかわるエビデンスと推奨の決定に際して、利益と害のバランスに関するアウトカムとして、死亡減少効果を、感染症増加・消化管出血増加・高血糖増加の害と比較しています。

このように、”介入による害”を考慮して推奨を決定する必要があります。

ちなみに、この診療ガイドラインはMinds2014を使ったもので、GRADEアプローチに従ったbody of evidenceの確実性と推奨の作成が実施されています。

”をどのように評価すべきかについては、ATS/ERS Workshop Reportのアプローチ(*)が参考になります。

*: Deciding What Type of Evidence and Outcomes to Include in Guidelines. Proc Am Thorac Sor 2012;9:243-50.

harms evaluation

GRADE CPGの基本ー4.6:[CPG]エビデンスから推奨へ⑤:ベースラインリスクの想定(2)-予後GRADEの活用-ARDS

2016年12月16日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-34]

システマティックレビューにおいては相対効果(または絶対効果)に、診療ガイドラインにおいては絶対効果(または相対効果)に着目するというのが基本です。
利益と害の比較の際に、絶対効果を利用するということは、ベースラインリスクの推定値に関する不確実性を検討する必要があります。

なぜならば、[相対効果] x [ベースラインリスク] = [絶対効果] だからです。

ベースラインリスクに関するエビデンス総体の確実性が信頼できるものならば、統合推定値を利用できますが、そうでないならばその統合推定値を使うことはできません。そして、ベースラインリスクのエビデンスの確実性がどの程度かを評価にGRADEを適用するというのが、予後GRADEです。

前回の、仮想データのTriple-X例では、バイアスのリスク、非一貫性、非直接性、不精確さ、出版バイアスに深刻な限界がなく、最終的なエビデンスの確実性は「高」でした。つまり、ベースラインリスクの統合推定値(0.28: 95%CI : 0.24-0.32)を利用することができる(実際のデータの範囲は、0.20~0.32)という結論でした。

では、実際の診療ガイドラインにおけるデータについて、ベースラインリスクに対してどのように対処すべきかを検討してみます。

対象の診療ガイドラインは、採用データが全て公開されているARDS診療ガイドライン2016です。
本診療ガイドラインにおいては、CQが13件あり、システマティックレビューで採用された研究(RCT)は、重複例を除くと、108件です。これらのRCTの非介入群のデータを使って、ベースラインリスクにかかわる統合推定値を作成し、GRADE評価をするという方法です。

以下に、自分が設定した疑問と解析結果を紹介します(解析の詳細は各自で確認ください)
ここでは、“死亡(短期)“のアウトカムについて、STATA 14を使って解析します。

●Q1 各CQにおけるベースラインリスク(死亡)は類似しているだろうか?

結果: CQ13件において、ベースラインリスクは大きくばらついている。
(n=108, 平均=0.36, SD=0.18、 最小=0、最大=0.81、中央値=0.33)。

baseline_risk_ards_bycq

 

●Q2 body of evidenceとして、死亡(短期)に関するエビデンス総体としてのベースラインリスクはどの程度か?

結果:全研究のフォレストプロット(prognosis_forest_ards)参照。(研究数が多いため非常に縦長です)
ランダムモデル: Freeman-Tukey Double Arcsine Transformation

baseline_risk_ards_byregion_summary

 

●Q3 この異質性は、何が原因か?

結果(3-1): 年代  年代とともに、ベースラインリスクが低下している(p=0.001)

baseline_risk_ards_byyear

結果(3-2):地域:アジアのCERは欧州より低い傾向あり(多重解析では差がなし)

baseline_risk_ards_byregion

結果(3-3):Risk of bias:統計的な差なし
(Risk of bias: allocation concealment, follow-up)

baseline_risk_ards_byrob

結果(3-4):メタ回帰(共変量:患者の年齢、研究発表年代、研究地域(欧州、北米、アジア), risk of bias)では、残差の変動の10%が異質性によるものである。残りの90%は個別研究内における標本の違いに起因する。研究間の分散の75%(=Adj R^2)は、これらの共変量で説明できる。研究間の分散はT^2=0.001。

metareg_cer_ards

異質性に関する結論:短期死亡ベースラインの最小ゼロ~最大80%の大きな異質性は、研究年代と研究実施地域の影響もあるが、異質性の原因はよくわからない。
(*注:自分レベルでは説明つかないという意味で、ARDSパネルには説明できるのかもしれません)

 

●Q4 出版バイアスはあるか?

結果:出版バイアスはありそうにない。十分な研究数(108件)を使ったファンネルプロットは非対称性ではなく、Begg test (p=0.055), Egger test(p=0.523)でも統計的有意差なし。

funnel_cer_ards

 

●Q5 body of evidenceとしての確実性(GRADE)は、どの程度か?

結果: 「低」の確実性のエビデンス

エビデンスの確実性(GRADEの定義):
「低」=リスクの確信性には限界がある。つまり、真のリスクが発生率の推定値とは大きく異なるかもしれない。

prognosis_evidence_profile_ards

結論として、ARDSデータの統合推定値は、そのまま使えないという判定になります。

(まあ、実際には、ARDSのエキスパートが考えて診療ガイドラインに対処していると思いますので、上記の解析は、あくまでGRADEによる診療ガイドラインの作成における重要なステップとして、”ベースラインリスクについてはこのように考えるべきだろう”という解説だけのために紹介しています)

 

GRADE CPGの基本ー4.5:[CPG]エビデンスから推奨へ⑤:ベースラインリスクの想定(1)-予後GRADEの活用

2016年12月9日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-33]

 

GRADEに従った診療ガイドライン作成においては、SRチームとCPGパネルの協調が必要ですが、両者にはアウトカムに対する考え方の相違があります。そして、推奨作成を目的としたCPGパネルには、いくつかの重要な事前作業があり、決して「とりあえずエビデンス総体をみながら推奨の強さを検討しましょう」としてはいけません。そのようなことをすると、推奨の強さや方向が、途中で何度も変わってしまうことになります。

●SRチームとCPGパネルのアウトカムに関する考え方の違い

CQのアウトカム設定時には、(一般にSRチームが)重要と重大なアウトカムを選出すべく、1~9点スケールで評価します。SRチームが選出したアウトカムについて、診療ガイドラインで採用するかどうかは、CPGパネルの決断に委ねることが通常です(SRチームとCPGパネルが一緒に議論して決定することもあるかもしれませんが、推奨を決定するためのアウトカムの選出は、基本的には、SRチームの能力外だろうし、そこまでSRチームに負担を強いることはできないという考えです)。

つまり、“CQのアウトカム設定時”の重要度のスコアはSRの対象にするかどうかを考慮するものですが、厳密には、“重要ではない(1~3点)” vs “重要・重大(4~9点)”のアウトカムと選別ともいえます。

さて、再検討の上で決定した“重大なアウトカム”に関して、エビデンスの確実性を評価し推奨決定プロセスに進む前に、CPGパネルにはいくつかの重要な事前検討があり、その一つがベースラインリスクの想定です。これもSRチームの管轄外であり、CPGパネルが実施することになります。

●ベースラインリスクの想定がなぜ必要なのか?

SRチームは、設定したCQにおけるPICOを使って、幅広くかつ網羅的にエビデンスを収集して、適格基準にみあった研究エビデンスを統合しますが、各エビデンスのベースラインリスクはばらついていることが一般的です。そのため、とりあえずエビデンスプロファイルに提示するベースラインリスクとして(たとえば2値アウトカムの場合)、全体のイベント率または採用研究の中央値を中リスクの推定値、上から2番目あるいは下から2番目の値をそれぞれ高リスクと低リスクの推定値として利用し、「相対効果」を絶対効果とともに提示することがGRADEが勧めている手法です。

しかし、推奨作成を目的とするCPGの場合は、見込まれる介入治療の利益が、害やコストに見合うかどうかの比較を、(相対効果ではなく)「絶対効果」を使って評価する必要があります。

例えば、
(A)心房細動患者における脳卒中リスク減少のワルファリン効果は相対リスク(RR)として約35%(ARR=0.65)です。そこで、脳卒中の年間発症が2%(20/1000)の患者のワルファリン治療では脳卒中の絶対リスク減少は20 x 0.65 /1000 = 15/1000です。

(B)一方、CHADS2スコア=2で、脳卒中の年間発症リスクが4.5%(45/1000)の患者のワルファリン治療では、脳卒中の絶対リスク減少は45 x 0.65 /1000 = 30/1000です。

このように、同じ”相対効果”でもベースラインリスクによって、当該介入の”絶対効果”が異なることから、推奨作成においては、アウトカムのベースラインリスクを必要であれば複数想定して他のアウトカムと比較する必要があります。

なお、この点については、GRADE2版の4.5-3.3.3~3.2.3章にも詳述しています。

 

●ベースラインリスクの想定はどのようにするのか?

治療や診断・スクリーニングと同様に、適格基準を設定して、可能ならばメタアナリシスにより統合します(body of evidence)。
統合ツールには、RやSTATAなどを利用することができます。

例、Metaprop‘s DerSimonian and Laird random effects model, with a binomial distribution to model within study variability or stabilise variances by applying Freeman-Tukey double arcsine transformation.
・・・統計学者の方々にはおなじみなのかもしれませんが・・・

 

●予後のエビデンスのGRADE評価はどのように実施するのか?

予後に関するエビデンスの確実性(質)の評価には、下図のAF(analytic framework)に示す段階において、「予後GRADE」を活用します。(http://www.grade-jpn.com/grade_materials.htmlにある“予後のエビデンスのGRADE評価を参照)

af_prognosis_grade

予後のエビデンスに関するGRADE評価は、「治療GRADE」と同様に、8つのドメインを利用しますが、一部のドメインは「治療GRADE」とは異なるツールや異なる基準を使って評価を実施することになります。

例えば、Risk of biasは、Quality in Prognosis Study(QUIPS)、改訂版Newcastle Ottawa(NO)ツール、『医学文献のためのユーザーズガイド(Users Guides to the Medical Literature)』(2版の18章)などがあります。

入手した予後のエビデンスが、設定した臨床疑問(CQ)の代表的患者サンプルでないならばRoBによる等級ダウン、代表的患者サンプルであってもCPGにおけるセッティングと一致しないならば、”indirectness”のための等級ダウン、または”サブグループ解析”の必要性がでてくることになります。そして、サブグループ解析の可能性があるかもしれないということは、”事前”に決めておくべき7つの項目(JAMA-UG 3eでは5項目)を意識する必要があることを意味しています(具体的には、『医学文献のためのユーザーズガイド第2版』の”サブグループ解析のchapterを参照)。

注:他のドメインに関する違いについては、GRADE working groupによる関連論文を参照ください。

 

●ベースラインリスクに関するメタアナリシスの具体例:Triple-X例

解説シリーズの3.11」の仮想データ(Triple-X)を使って、心筋梗塞のアウトカムに関するRCT(6件)の対照群(観察研究)を統合したものが以下です。

prognosis_forest_triplex

ベースラインリスクの統合推定値は、フォレストプロットでわかるように0.28 (0.24-0.32: RE)、0.28 (0.26-0.30:FE)です。そして、実際のデータの範囲は、0.20~0.32です(上記リンク「解説3.11」参照)。

さらに、このエビデンス総体の確実性に関してGRADE評価したエビデンスプロファイルが以下です。
つまり、ベースラインリスクに関するエビデンスは「High(高)」の確実性ということになります。

エビデンスの確実性(GRADEの定義):
「高」=真のリスクが発生率の推定値に近似するという確実性が高い

evidence_profile_prognosis_xxx

このベースラインリスクに関する検討がどれほど重要なものかを、次回は実際のGRADEガイドラインを使って解説します(おそらく、これが国内で目にする初めての「予後のGRADEエビデンスプロファイル」になることでしょう)。
前述のように、決して、”エビデンステーブルができたので・・・推奨作成”へと急いではいけません。

ベースラインリスクと同じく事前に検討すべき、とても重要な要因があるからです。

 

GRADE CPG作成の基本ー4.4:[CPG]エビデンスから推奨へ-④:重大なアウトカム-(2)

2016年11月18日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-32]-(2)

前回よりのつづき・・・・

アウトカム全般にわたるエビデンスの質を評価する際には、以下の”GRADEルール”を使います。

 

■複数の”重大なアウトカム(critical outcomes)”についてエビデンスの質を含めて再評価して、(それぞれのエビデンスの質が異なる場合)以下の基準を使って、「アウトカム全般にわたるエビデンスの質(確実性)」を、ひとつだけ決定する。

利益と害のバランスという点で・・・

・当該介入効果が同じ方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の高いエビデンス”を採用する

・当該介入効果が異なる方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の低いエビデンス”を採用する

・当該介入効果の方向が不確実ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の低いエビデンス”を採用する

 

このGRADEルールについて、簡単な例を挙げると以下のような判断です。

 

■Case-1:
当該介入効果が同じ方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の高いエビデンス”を採用する

重大なアウトカムが3個あり、2つ(死亡と血液透析)はRCTのエビデンスによるもので、そのQoEはそれぞれ「高」と「中」です。3番目のアウトカムである重症有害作用に関するエビデンスは、限界のない観察研究からのもので、QoEは「低」です。
3件のアウトカムにおける介入効果はいずれも、介入優位を示しており、”同じ方向”なので、3個のアウトカム全般にわたるエビデンスの質は、最も質の高いアウトカムのQoEを採用して、「高」と判定します。

rec_image-1

 

■Case-2:
当該介入効果が同じ方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の高いエビデンス”を採用する

case1と同じアウトカムです。RCTのエビデンスのQoEはそれぞれ「高」と「中」で、観察研究のQoEは「低」です。
3個のアウトカムにおける介入効果はいずれも、対照優位を示しており、”同じ方向”なので、3個のアウトカム全般にわたるエビデンスの質は、最も質の高いアウトカムのQoEを採用して、「高」と判定します。

rec_image-2

 

■Case-3:
当該介入効果の方向が異なる、または不確実ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の低いエビデンス”を採用する

case1と同じアウトカムです。RCTのエビデンスのQoEは「中」で、観察研究のQoEは「低」です。
3件のアウトカムにおける介入効果は、効果の方向が異なり、介入優位なのか対照優位なのか不確実です。したがって、3個のアウトカム全般にわたるエビデンスの質は、最も質の低いアウトカムのQoEを採用して、「低」と判定します。

rec_image-3

上記は非常に単純化した考えかたですが、実際には効果推定値の不精確さ(imprecision)を考慮した判断が必要になってきます。この点については、トリプルXを使って解説します(4.10章~)。

 

GRADE CPG作成の基本ー4.4:[CPG]エビデンスから推奨へ-④:重大なアウトカム-(1)

2016年11月17日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-32]

推奨決定において採用されるアウトカムは、原則として「重要なアウトカム」ではなく、「重大なアウトカム」です。

重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスについて、Mindsでは以下のように解説しています。Minds FAQより:

全体的なエビデンスの強さの評価

「ガイドラインパネルが検討する推奨草案」では「重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの強さ(いずれかに○)」という項目がありますが、「重大なアウトカム」とは、「重大なアウトカム:7-9点」を指しているのでしょうか。もしそうなら重要なアウトカム(4-6点)は含まないと解釈されますが、それで良いのでしょうか?もしそうなら「重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンス・・・」の「全般」とか「全体的」という言葉が不要のように思います。

CQ決定の際のアウトカムの重要性の評価を原則的に変更しません。ただ、推奨作成の段階で、さらにどのアウトカムを重視するかを決定しても構いません*。この重大なアウトカム全般のうち、特に推奨決定において重視したアウトカムのエビデンスの強さを全体のエビデンスの強さとして評価する、もしくは、重大な複数のアウトカム全般を見回してそれら全体でエビデンスの強さを評価する、という方法がとられています。これらを参考にして、作成グループで方針をご検討ください。
* ここでは重大なアウトカムが複数あることを前提にしています。

いささか疑問のある記載内容ですが、正確には以下です(GRADE第2版の4.5章に詳細を記載しています)。

■複数の”重大なアウトカム(critical outcomes)”についてエビデンスの質を含めて再評価して、(それぞれのエビデンスの質が異なる場合)以下の基準を使って、「アウトカム全般にわたるエビデンスの質(確実性)」を、ひとつだけ決定する。利益と害のバランスという点で・・・

・当該介入効果が同じ方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の高いエビデンス

・当該介入効果が異なる方向ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の低いエビデンス

・当該介入効果の方向が不確実ならば、複数の重大なアウトカムの中の”最も質の低いエビデンス

を採用する

まあ、当たり前といえば当たり前で、多くの臨床医が実際の臨床において決断している内容と思います。ある介入において、治療効果が明らかで利益があるならば介入を支持する決断をするだろうし、利益がなく害が明らかならば介入を支持しない決断をするでしょう。この場合、効果の方向が一方向なので、全体としてのエビデンスの質を、「最も質の高いエビデンス」に合わせましょう、ということです。

そして、有効であっても無視できない害の可能性がある介入ならば、介入を支持または不支持を考慮することになりますが、その際には全体としてのエビデンスの質を、「最も低い質のエビデンス」に合わせましょう。ひとつのアウトカムに関して利益があり、そのエビデンスの質が高いものであっても、そのアウトカムの質を採用して(他のアウトカムの質を無視して)“全体的な質”としてはいけないという意味です。

この際、ベースラインリスクを考慮する必要があり、また重大なアウトカムのそれぞれについて、アウトカムにおく”価値観”をあらかじめ設定しておく必要があります(4.6「アウトカムの価値観」)

 

GRADE CPGの基本ー4.3:[CPG]エビデンスから推奨へ-③:患者集団と介入の定義

2016年11月9日 Posted by aihara

[GRADE-CPG解説資料-31]

システマティックレビューと診療ガイドランにおいては、PICOの考え方が全く同じではありません。JCE GRADEシリーズに記載されている内容が以下です。

1. 患者集団と介入を定義する

疑問の定式化において最も難しいのは、患者と介入の範囲をどれだけ広く設定すべきかの判断である(例1参照)定義された患者と介入の根底にある生物学的特徴により、重要なアウトカムへの影響の大きさが一連の患者や介入においてほぼ同じであるといえることが示唆されるべきである。そうでない場合、当該レビューまたはガイドラインは、患者と介入の少なくとも一部について、誤った推定値を導くことになる。
たとえば、例1に示される情報に基づき、心筋梗塞患者と比較した場合に末梢血管疾患患者では抗血小板薬の効果が異なる場合、一連の患者と介入について単一の推定値を示したのでは、患者や臨床医の意思決定ニーズに応えることはできないだろう。したがって、これらのサブグループを別々に定義すべきである。

システマティックレビューでは、選択すべき集団と介入の範囲に関わる疑問に対処するために、まず広義の疑問を定義しながらも、その後明らかになる異質性を説明しうるサブグループ効果に関する事前定義を疑問に含めることが多い。
事前仮説の内容は、患者、介入、比較対照の選択、アウトカム、あるいはバイアスに関係する要因(例: risk of biasが高い研究が示す効果は、risk of biasが低い研究が示す効果とは異なる)における差異に関わるものと考えられる。

例1: 患者と介入の範囲の決定

血管疾患に対する抗血小板薬の効果について取り上げる場合、一過性脳虚血発作患者のみを対象とする場合もあれば、虚血性発作と脳卒中患者、あるいはあらゆる血管疾患(脳血管/心血管/末梢血管疾患)患者を対象とする場合もあるかもしれない。対象となる介入については、比較的狭い用量範囲のアスピリン療法、あらゆる用量のアスピリン療法、あるいは全ての抗血小板薬があるかもしれない。
ある特定の比較対照と比べた場合のある介入の相対リスクは、通常の場合、多種多様なベースラインリスク間で類似しているため、システマティックレビューにおいて幅広い患者サブグループおける相対効果を示す単一の統合推定値(すなわちメタ分析)が導き出されるのは、通常の場合は適切である。しかし、全ての患者サブグループに当てはまる単一の相対リスクがある場合でも、推奨は、アウトカムのベースラインリスクが異なる一連の患者サブグループ間で異なってくるかもしれない。たとえば、不便さを伴い、なおかつ深刻な出血のリスクが高いワルファリン療法の妥当性は、脳卒中リスクがきわめて低い心房細動患者と比べ、脳卒中リスクがきわめて高い心房細動でははるかに高いものとなる。したがって、ガイドラインパネルは高リスク患者と低リスク患者、ならびにエビデンスの質に差異がある患者に対しては、個別の疑問を定義(ならびに個別のエビデンス要約を作成)しなければならないことが多い。

2. 複数の比較対照に対処する

ある介入に対し、複数の比較対照が存在する場合も、重要な課題が浮上する。選択された比較対照が明確であれば、ガイドラインはわかりやすい内容となるが、明確さに欠けている場合には混乱を招く。比較対照が明らかである場合もあるが、明らかではない場合、ガイドラインパネルは比較対照について明確に定義すべきである。特に、複数の薬剤を取り上げている場合は、推奨において全ての薬剤が同等に推奨されているのか、それとも一部の薬剤が他の薬剤よりも優先的に推奨されているのかを定義すべきである。

以上のように、推奨を作成する際には、システマティックレビューの結果からさらに踏み込んだ検討が必要となります。