2017年4月14日 Posted by aihara

GRADE Equity guidelines 1: Health equity in guideline development- introduction and rationale

  

GRADE Equity guidelinesの4シリーズの第一弾。
http://www.jclinepi.com/article/S0895-4356(17)30339-6/abstract

GRADE Equity guidelines 1: Health equity in guideline development- introduction and rationale

*********************
Objectives
This paper introduces the rationale and methods for explicitly considering health equity in the GRADE methodology for development of clinical, public health and health system guidelines. Study design and setting: guidance for guideline development

Study design and Setting
We searched for guideline methodology papers, conceptual papers about health equity and examples of guidelines which considered health equity explicitly. We held three meetings with GRADE working group members, and invited comments from the GRADE working group listserve

Results
We developed three papers on incorporating equity considerations into the overall approach to guideline development, rating certainty and assembling the evidence base and evidence to decision/recommendation.

Conclusion
Clinical and public health guidelines have a role to play in promoting health equity by explicitly considering equity in the process of guideline development

2017年4月11日 Posted by aihara

GRADE-ADOLOPMENT

  

今年JCE誌に発表された、GRADE-ADOLOPMENT

ガイドライン作成者は、(1) 他所から既存の推奨を流用すること(adoptation)、(2) 既存の推奨を自身の状況に合わせて改変すること(adaptation)、または、(3) 推奨を新規作成すること(de novo development)ができる。金銭的および非金銭的資源、信頼性、普及の最大化、さらには論理的議論を考慮しながらアプローチとプロセスを選択すべきである。

図(改変:オリジナルを参照してください):GRADE-ADOLOPMENT of guideline recommendations.
Brief description of GRADE-ADOLOPMENT. A more detailed description of the steps is shown in Appendix 3 at www.jclinepi.com. Guideline topics are identified by evaluating credible existing guidelines or evidence syntheses after or before priorities are set by a guideline group. This process should involve the relevant stakeholders. It involves deciding to accept or modify whole guidelines or their specific recommendations by considering whether they are credible, up to date, acceptable, and applicable given the cultural and organizational context. The next critical step after identification of possibly matching recommendations includes completing or utilizing GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks for recommendations for either a matched recommendation or a new recommendation. It will often require conducting updates of existing systematic reviews. To identify major and minor updates or define a new systematic review, the criteria in Appendix 4 at www.jclinepi.com and the work by Garner et al. are useful [33]. Depending on agreement with the information presented in the existing guidelines or requirements for new evidence, recommendations are adopted or adapted. If no information or recommendation is available, a new recommendation is developed. GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

2017年4月6日 Posted by aihara

患者にとって重要なアウトカムはいつだれが選出するのか

  

診療ガイドラインにおいては、PICOを使ったCQ作成が必須ですが、患者にとって重要なアウトカムの設定や相対的重要性は、いつ、だれが決定するのでしょうか。
GRADEは以下のように推奨しています。

詳細は、GRADE第2版の4.3章に記載してありますが、基本は以下です。

アウトカムの相対的な重要性について検討するための手順(3つのステップ):
————————————————————————————-
[1]SRの前の研究計画書作成の段階で決定する
・とりあえずは選出したアウトカムを予備的に3段階(重大、重要、重要でない)に分類する。
・パネルやその他の人々に、どのようなアウトカムが重要と考えられるかを特定してもらい、特定されたアウトカムの相対的重要性を判断してもらい、見解の不一致について議論してもらう。

[2]SRの後に、アウトカムの種類とその重要性を含めて、再検討する
・手順1で検討対象に加えたアウトカム、ならびにエビデンスのレビューによって特定された追加的アウトカムの相対的重要性について、パネルメンバー(ならびに、適切であれば、患者および一般市民)に再検討してもらう。

[3]推奨作成時に、望ましい効果と望ましくない効果のバランス評価のために判断する
・エビデンスプロファイルを含む、エビデンスから推奨を導き出すための枠組みを使用し、さらに適切であれば決断分析に基づき、望ましい健康アウトカムと望ましくない健康アウトカムのバランスについてパネルメンバーに検討してもらう。
————————————————————————————-

●いずれの段階において、SRチームやCPGパネルの合意で決定する必要がある。

2017年4月5日 Posted by aihara

診療ガイドライン作成に参加

  

今年にはいって、医科と歯科の2つの診療ガイドライン作成(GRADE)に参加しています。
これまでのスポット的なアドバイスや最終的な外部評価としてではなく、CQ作成などの時点からです。

GRADE適用前の、国内診療ガイドライン作成におけるさまざまな問題がわかってきました。

 

診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版(相原、凸版メディア、2015)より



 

2017年3月27日 Posted by aihara

熱性けいれん診療ガイドライン2015の問題 

  

熱性けいれん診療ガイドライン2015を批判的吟味してみます。

この診療ガイドラインの大きな特徴は以下の点です。

(1)エビデンスレベルの評価に、OxfordのCEBM2011分類を採用
(2)推奨グレードの評価に、AHCPRのいくつかの診療ガイドラインで使われた一部の基準

つまり、エビデンスの確実性(レベル)には、CEBMの旧版にGRADE要素を加えて改変したCEBM2011を利用しながら、CEBMの推奨を使わずに、あえて20年以上も前の、現AHRQは採用していない推奨分類(*下表: A,B,C,D)を採用した、というわけです。


なぜ、熱性けいれんパネルが、エビデンスと推奨に関して異なる基準の組み合わせで、しかも現在は使用されていない20年前の推奨分類を使ったのかは知りませんが、序文(vi~viii頁)には、以下のようにあります。
黒の背景部分が、診療ガイドラインで記載されている内容です。

「Minds2014によるGRADEを採用すべきか委員会でも検討を行った。両者(AHCPRとMinds2014のGRADE)では、グレードCを”勧めるだけの根拠が明確でない”(AHCPR) および ”行わないことを弱く勧める”(Minds2014)とするなどの違いがあり、最近のガイドライン作成においては後者のように行うか行わないかを明確にする方向がある。
しかし、熱性けいれんの診療においてはエビデンスが低い文献しかなく推奨を明確にできないCQもあること、ガイドライン作成の指針が移行期であることなどを踏まえて、AHCPRを選択した」

この内容は不適切で、以下の大きな誤解をしています。
Minds2014(=GRADEシステム)のグレードCはbody of evidenceの確実性(質、レベル)を示し、AHRCPのグレードCは推奨のレベルを示すもので、全く異なるものです。

「デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン2014を担当したスタッフとMindsスタッフの指導のもので作り上げた」

この熱性けいれん診療ガイドライン2015を作成したパネルは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン2014を作成しています。
そして、このDMD診療ガイドラインでは、CEBM2011のエビデンス分類とGRADEの推奨をセットにしています。

・・・このようないいかげんなことをしてはいけない。
診療ガイドライン作成においては、エビデンスの質と推奨は、同じシステムを使って評価作成しないといけません。
GRADEにおける”エビデンスと推奨の分離”を誤解してはいけない。

熱性けいれん診療ガイドラインの推奨事項をみると、CEBM2011の判定基準に則った評価とは思えません。例えば、どのように、グレードアップやグレードダウンが実施されたのか全く不明で、そもそも、imprecision、indirectness、inconsistencyなどに対応した用語はいっさい見つかりません。(なお、デュシェンヌ型筋ジストロフィー診療ガイドライン2014は、フリーでは閲覧できず、どれほどCEBM2011の方針が守られているかはチェックできませんでした)

熱性けいれん診療ガイドラインのいくつかのCQにおける推奨に関する説明内容を読む限り、個別研究の(研究デザイン主体の評価による)エビデンスレベルをそのまま利用して、推奨を作成しているとしか思えないです。このような”信頼できる診療ガイドライン作成のルール”を無視した推奨が、その作成過程において、推奨の強さ/方向やエビデンスのレベルに合意ができて、AGREE-II評価をクリアして、さらに日本小児科学会、日本小児医会、日本小児保健協会、日本小児アレルギー学会、日本小児輸血学会、日本小児救急医学会、日本外来小児科学会、などの外部評価を経ての内容ということには驚くばかりです。
つまり、CEBM2011の基本方針さえも無視していると判断します。

「今回のガイドライン作成は、近年のガイドライン作成においては医学情報サービス(Minds)から客観性のあるエビデンスに基づいた作成方法が推奨されており、本ガイドラインもMindsの手法に基づいてガイドライン作成を行ったことが、1998年、1996年の「熱性けいれんの指導ガイドライン」と異なるところである」

残念ながら、本ガイドラインの推奨作成手法は、Minds2014ではないです。

もっとも、(Mindsメンバーが参加して作成している以上は)
「”エビデンスの質分類”と”推奨分類”は、さまざまなものを組み合わせてもかまわないのです。なんでもありなんです。」ということならば、Minds2014の”超拡張適用”なのかもしれませんが、それでも、エビデンスのレベル評価が間違っています。

診療ガイドライン作成に参加するMindsメンバーには、責任ある適切な指導をするよう強くお願いする。

もしかすると、この”超拡大適用”が、GRADEアプローチとことなるMindsシステムの特徴で、私だけが知らなかっただけなのかもしれません。

信頼できる診療ガイドラインはなにか、そのためにはどのようにしてエビデンス(body of evidence)の確実性を評価して、そのエビデンスから行動へむけた推奨を決定するかは、・・・

を参照してください。

それにしても、いいかげんにAHCPRの推奨分類を使うのは、卒業してほしい。

 

2017年3月23日 Posted by aihara

GRADE CPGの基本ー4.7:[CPG]エビデンスから推奨へ-⑥:害の評価が必須

  

[GRADE-CPG解説資料-35]

推奨の強さと方向を決定する4要因の一つが、「望ましい効果と望ましくない効果のバランス」があります。

このバランス評価に際しては、GRADE2版の4.5-3.2章に記載している次の要因を検討する必要があります。

●アウトカムの重要性
●アウトカムのベースラインリスク
●介入の相対効果と絶対効果
●効果推定値の精確さ
・コスト(推奨決定の4基準の一つ)

利益と害のバランス評価が必須である推奨決定においては、SRでは無視できた(かもしれない)”害”を無視することができません。

JCE GRADEシリーズにも記載してあるように、
Not fail to address some key outcomes, particularly harms, associated with an interventionということです。当然ながら、介入が異なると害も異なるはずです。例えば、ワルファリンならば出血、シクロフォスマミドならば膀胱炎や尿路悪性腫瘍の発生、メソトレキセートならば肺線維症、アスピリンならば胃潰瘍、ウイルス性肝炎治療の核酸アナログならば貧血、インターフェロンならばうつの発症など、介入に特有の有害作用があります。

つまり、介入に特化した害のピックアップをおろそかにしないようにするために、analytic frameworkを作成しているわけです。

af-2

国内のGRADEガイドラインでは:
日本版敗血症診療ガイドライン2016(案)では、敗血症患者におけるステロイド治療にかかわるエビデンスと推奨の決定に際して、利益と害のバランスに関するアウトカムとして、死亡減少効果を、感染症増加・消化管出血増加・高血糖増加の害と比較しています。

このように、”介入による害”を考慮して推奨を決定する必要があります。

ちなみに、この診療ガイドラインはMinds2014を使ったもので、GRADEアプローチに従ったbody of evidenceの確実性と推奨の作成が実施されています。

”をどのように評価すべきかについては、ATS/ERS Workshop Reportのアプローチ(*)が参考になります。

*: Deciding What Type of Evidence and Outcomes to Include in Guidelines. Proc Am Thorac Sor 2012;9:243-50.

harms evaluation

2017年3月16日 Posted by aihara

GRADEpro GDT日本語バージョン公開

  

GRADEpro GDTの日本語バージョンが、3/13(月曜日)公開されました。

国際的に翻訳対象を統一するという事情もあって、一部のヘルプに関する日本語翻訳は(現時点では)許可が得られませんでした。
また、無理やり日本語にすると不自然な用語もあり、そのようなものは英文のままで表示するようにしています。
(エビデンスプロファイルにおける項目の一部は今後、GDT事務局で修正する予定です)

翻訳ミスにお気づきの際には、GDT事務局(through GDT)あるいは、私まで連絡ください。
(mailto:ezy01757@nifty.ne.jp)

利用時には、ログインした後、右上の言語を選択してください。

2017年3月15日 Posted by aihara

ANCA診療ガイドライン:ネットワークメタアナリシス-(2) 寛解維持療法

  

ANCA診療ガイドライン2017における寛解維持療法の効果をネットワークメタアナリシス(NMA)を使った視点で評価してみます。採用したデータはすべて、ANCA-2017で記載されているものを利用しました。
ここでも、efficacyと、tolerabilityの2つのアウトカムで比較しました。

診療ガイドラインにおいて記載されている、Efficacy(効能)に関する治療は、POCY AZA RTX MTX MMF CsAの6種類でしたが、重篤合併症については、CsAの記載がなかったので、CsAを除いた5種類の維持療法について、再燃と重篤合併症を比較しました。

NMAの方法は、R(gemtc)によるBayesian NMAです。

■図1. ANCA寛解維持治療に関するネットワークプロット

5種類の導入治療(POCY, AZA, RTX, MTX, MMF)の比較です。

 
 

■図2. interval plot(Efficacy)

AZAを対照として比較した、寛解維持療法の効果は、明らかにRTXが優れています。

 

■図3. Efficacyに関する各治療のランキング(Rankogram)

各治療のランキング

各治療のSUCRA値
SUCRA:surface under the cumulative ranking curve

SUCRA値の順位は、RTX>POCY>MTX>AZA>MMFです。

 

■図4. interval plot(Serious adverse event)

寛解維持のserious adverse eventに関する各治療の比較(対照:AZA)

 

■図7. Efficacyと害(tolerability)を勘案した二次元でのCluster plot
プロットの右上が優位の治療

RTXは有効性が高く、MMFは忍容性が高い。

 

■図8. Efficacyとtolerabilityによるdendrogram

寛解が得られた後では、Do no harmの基本からは、寛解維持としては、MMF, MTXを考慮すべきなのか。

寛解導入治療あるいは寛解維持療法に関して、海外の診療ガイドラインではどうなっているのかを調べようと思いましたが、残念ながら、海外の診療ガイドラインでは、エビデンスの確実性評価はbody of evidenceではなく、研究デザインによる等級付けでした。

2017年3月14日 Posted by aihara

ANCA診療ガイドライン2017に関する訂正

  

ANCA診療ガイドライン2017における寛解導入治療のRTXの効果について、訂正します。

ACNAパネルとの意見交換でわかったのですが、診療ガイドラインに記載されている寛解導入治療におけるRTXの死亡アウトカムの値(フォレストプロット、エビデンスプロファイルなどに記載)は間違っているようです。

ANCAー2017の問題 -(4) :body of evidence
http://aihara.la.coocan.jp/?p=7855
http://aihara.la.coocan.jp/?p=8028

正しい値は、以下のようです。

この値としても、(寛解導入におけるRTX治療は)”推奨反対”という私の評価には変わりないです。
ANCAパネルが採用した当該エビデンスの著者も以下のように結論しています

A rituximab-based regimen was not superior to standard intravenous cyclophosphamide for severe ANCA-associated vasculitis.

 

2017年3月10日 Posted by aihara

ANCA診療ガイドライン:ネットワークメタアナリシス-(1) 寛解導入治療

  

ANCA診療ガイドライン2017における寛解導入治療のRTXの効果をネットワークメタアナリシス(NMA)を使った視点で評価してみます。採用したデータはすべて、ANCA-2017で記載されているものを利用しました。

NMAは、STATAによるSalaintiらの方法に準じました(詳細は、GRADE2版を参照)。

■図1. ANCA寛解導入治療に関するネットワークプロット

5種類の導入治療(POCY, IVCY, RTX, MTX, MMF)の比較で、RTX vs POCY以外の直接比較は全てHigh RoBです。

 

■図2. ネットワークにおける各比較の寄与率

2 vs 3以外、ほとんどの対比較が20%で均等に寄与している。

 

■図3. inconsistency
SalantiらのNMAにおける”inconsistency”の多くは、GRADE working groupの”incoherence”(非整合性:直接比較と間接比較の非一貫性)に相当(GRADE2版を参照のこと)

inconsistencyなし

 

■図4. interval plot

寛解導入の効果は、MMFが最も高く、MTXが最も低いようだ。

 

■図5. Efficacyに関する各治療のランキング(Rankogram)

各治療のランキング

各治療のSUCRA値
SUCRA:surface under the cumulative ranking curve

SUCRA値の順位は、MMF>IVCY>RTX>POCY>MTXです。
RTXとIVCYは、ほぼ同じようなSUCRA値であり、interval plot(図4)でも差がない。

 

■図6. League table

寛解導入のefficacyに関する各治療の順位表

 

■図7. Efficacyと害(tolerability)を勘案した二次元でのCluster plot
プロットの右上が優位の治療
注:tolerabilityとしてのアウトカムは、死亡は考慮せず、”重篤合併症”だけを採用しました。
診療ガイドラインに記載されているアウトカムで、死亡と重篤合併症が、重複していたり別々だったりして、正確なイベント割合が不明です。

クラスタープロット図の右上に表示される治療が、2つのアウトカム(efficacyとtolerance)に関して優位であることを示す。つまり、「寛解導入」に関しては、MMFが最も有益であり、MTXが最も有益ではないことを示しています。

 

■図8. Efficacyとtolerabilityによるdendrogram

寛解導入としては、IVCYあるいはMMFを考慮すべきだろう。

以上のように、従来のメタアナリシスによる比較と同じくネットワークメタアナリシスによるクラスター分析でも、寛解導入に関しては、RTXはIVCFより優位でないことがわかります。

■注1:
なお、ANCA診療ガイドラインにおいては、重篤合併症イベント率の中に悪性腫瘍(癌)イベント率が含まれていました。悪性腫瘍に関して、例えば、寛解導入におけるRTXの影響をみると以下です。
(前回の、エビデンスプロファイル参照)。

RTXのハザード比(HR)=4.3で、1000人あたり21人(最悪110人)の悪性腫瘍が多く発生するという不利益があります。この有害効果は、さまざまな有害作用を”重篤合併症”として一括すると、不明瞭になるというわけです。

このエビデンスだけでも、「寛解導入にはRTXを推奨しない」というdiscordant recommendationを提示すべきと(個人的には)思います。

 

■注2:
一方、ANCA診療ガイドライン2017で提示されているエビデンスによれば、寛解維持療法においてはRTXが再発予防として有効のようです(次回)。ANCAパネルにはぜひ再検討してほしいです。