2020年8月27日 Posted by aihara

日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版

  

ファイザー製薬のウェブサイトでは、「日本語版サンフォード感染症治療ガイドーアップデート版」が公開されています。
Sanford Guide Web版(有料)を和訳し、日本の医療従事者のために編集された情報提供サイトです。
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「日本語版サンフォード感染症治療ガイド-アップデート版」では、書籍版とは異なり紙面の制限を受けないため、最新のエビデンスを週1回反映して、より詳細に説明されています。冒頭には、毎月、サンフォードガイドNEWSを掲載しています。さらに、Web版だから可能な検索機能(キーワード検索、全文検索)、内部・外部リンク機能(緑字で表示)を充実させました。
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医療関係者に限定したサイトで、(https://www.pfizer.co.jp/pfizer/index.html)外部リンクとなります。

COVID-19に関する内容をみても、充実しています。以下の例、



 

2020年8月26日 Posted by aihara

COVID-19: 回復患者血漿を米国FDAが許可

  

新型コロナウイルス感染(COVID-19)入院患者への回復者血漿使用を米国FDAが日曜日23日に許可しました。
https://www.jwatch.org/fw116965/2020/08/23/covid-19-convalescent-plasma-limited-spread-child-care
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COVID-19の入院患者35,000人の7日死亡率は、診断から3日以内に輸血された患者では9%、4日以上後に輸血された場合は12%。
抗体レベルの高い回復期の血漿を使用すると、抗体レベルの低い血漿よりも死亡率が低くなり、総死亡が約35%減少。しかし、試験にはプラセボがなく、査読も受けていないものです。
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リビングガイドラインでは・・・

オーストラリアのガイドライン(MAGICapp):

以下のように「推奨反対」(エビデンスの確実性:very low)です。
総死亡、臨床的回復、退院のアウトカムには有意な効果はなく、72時間後のウイルス陰性化に関してのみ有意差がある程度です。
 


 
IDSAガイドライン
やや古いですが(6/22)、RCTや観察研究によるエビデンス要約で、確実性は「very low」です。
観察研究の総死亡アウトカムはHR 0.34 (0.13-0.89)と介入優位ですが、RCTでは否定的です(RR 0.65, CI:0.29-1.47)。
 

 

2020年8月12日 Posted by admin

COVID-19: メチルプレドニゾロンは臨床アウトカムを改善する

  

COVID-19に対してデキサメサゾンだけではなく、メチルプレドニゾロンも有効という2つの試験。

●GLUCOCOVID:A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1

P:中等症~重症COVID
I:メチルプレドニゾロン (40 mg twice daily for 3 days, then 20 mg twice daily for 3 days)
C:標準治療
O:複合アウトカム(総死亡、ICU移行、呼吸不全の進行)
S:スペイン

結果:(ITT解析)
複合エンドポイントのリスク減少= risk ratio -RR- 0.55 [95% CI 0.33-0.91](p=0.024).

 

 

●Early Short-Course Corticosteroids in Hospitalized Patients With COVID-19
https://academic.oup.com/cid/advance-article/doi/10.1093/cid/ciaa601/5840526

米国での試験:
早期の短期間のMPは複合アウトカムを改善させる(OR 0.41: 0.22-0.77)

 

2020年8月11日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス-2 (BMJ)

  

Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis
BMJ 2020;370:m2980

NMAに関しては、さまざまなエビデンスの提供方法があります。
このレビューでは、ベイジアンNMAを利用し、さらにGRADEシステムにより確実性や効果の大きさを示し、MAGICappのliving guidelineと連動しています。

 
●通常のnetwork plotは付録にありますが、本レビューでは独自のプロットを作成しています。
つまり、標準・通常ケアと比較してどの介入がどれほどbeneficialなのかを提示し、さらに介入部にカーソルを当てることで、相対効果やリスク差、エビデンスの確実性が表示されます。

 
●通常のNMAリーグテーブルは付録にありますが、本レビューでは独自のテーブルを作成しています。
つまり、介入の種類とアウトカムと、ベースラインリスクと絶対リスク、GRADEの確実性評価と、利益と害のバランスの全てを提示しています。

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本BMJ論文には、Gordon H Guyatt、Reem A Mustafa, Per O Vandvik, Romina Brignardello-Petersenなど、多くのGRADEメンバーが参加しています。
今後、このような分かりやすいエビデンスの提示が普及すると思われます。

2020年8月8日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving NMA:利益と害のバランス

  

前回紹介したliving NMAの MetaInsight:COVID19では、ランキングのためのP-scoreやSUCRA(surface under the cumulative ranking area (SUCRA)が表示されません。

そこで、自分でベイジアンNMA(R/gemtc 0.8-6)を実施して、利益(all-cause mortality)と害(serious adverse event)の2つのアウトカムについて、それぞれの治療介入の効果を比較したクラスターランキングプロット(Stata)が以下です(採用エビデンスは、covid-nma.com, IDSAからのものです)。

 


 

X,Y軸は、2つのアウトカムのNMAによるSUCRA値です。標準・通常ケアの効果を赤線で示しており、各治療介入(19種類)がプロットされています。
オープンサークルはアウトカム報告がないエビデンスです。現在入手出来たエビデンスからは、縦横の赤線で区切られた4分割のうち、右上区画に表示されている治療(緑色フォント)が標準・通常ケアよりも総死亡が少なく、深刻な有害事象が少ないものです。逆に左下区画の薬物(赤色フォント)は害が少ないが利益も少ないという特徴があります。

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Sutton AlexらのMetaInsight結果(プラセボと標準治療を別々にしていたり、異なる容量の介入を多重比較に組み入れており、より細かな比較)とは若干異なりますが、http://aihara.la.coocan.jp/?p=10962で紹介した効果の大きさやCINeMAによるエビデンスの確実性から、強く推奨するという治療はないことは明らかです。

今後登場するエビデンスによってこれらの結果は迅速に変わっていくと考えられます。

 

2020年8月7日 Posted by aihara

COVID-19に関するLiving Network Meta-Analysis:MetaInsight

  

同じようなことを考える人はいるもので、すでにLinivng NMA(COVID-19)を公開している英国チームがいました。
Alex Sutton教授(University of Leicester, UK)から教えていただきました。

このチームが開発したCOVID-19用の特別バージョンが MetaInsight:COVID19です(開発担当者:Yiqiao Xin)。

基本的な解析ツールの名称は、MetaInsightというウェブツールで、頻度論派NMA(netmeta)とベイジアンNMA(gemtc)の両方で効果推定値を表示できます。
採用しているliving evidenceは、covid-nma.comです。

■All-cause mortality:
(ベイジアンNMA, RR)


 
■Serous adverse events:
(ベイジアンNMA, RR)

 
■Network map

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非常に優れたサイトです。
原著論文にも記載されているように、CINeMAを使ったエビデンスの確実性(GRADE)による感度分析を併用することも有用なのでしょう。

 

2020年8月1日 Posted by aihara

BMJ-迅速ガイドライン:重症COVID-19に対しては、レムデシビルを条件付きで推奨

  

BMJ Rapid Recommendation: Remdesivir for patients with severe COVID-19

https://app.magicapp.org/#/guideline/4384

 

 

集中治療を必要とする重症COVID-19に対して、レムデシビルを推奨する(弱い推奨)
死亡数 85/1000人減少(信頼区間:30増加~165減少)

以下のコメントも追加されています。

Although the panel made a weak recommendation for Remdesivir, uncertainty regarding any mortality benefit, possible reduction in hospitalization, and the magnitude of any benefit in time to clinical improvement mandate continuing enrolment in RCTs examining remdesivir in comparison to placebo or usual care for patients with severe COVID-19.

昨日のNMAエビデンス(http://aihara.la.coocan.jp/?p=10928)で紹介した内容と同じですね。

要するに、推奨を作成する重大なアウトカムをどのように考えるかというパネルの判断によって、(また、上記のガイドラインにおける採用エビデンスの違いによっても)
効果の大きさや推奨の方向性は異なってきます。

2020年7月31日 Posted by aihara

レムデシビルの有効性・・・どんな患者の、どのアウトカム?

  

NMAエビデンスのブログ記事を見たFBFから、”レムデシビルはend point 変更で「効果あり」になったのに”というコメントがあったので、あえて本ブログでも説明します。

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Remdesivirが承認された以上、そのように考える人が多いと思います。

でも(現時点での利用可能なエビデンスに従うと)
RemdesivirのCOVID-19に対する効果は、ベースラインリスク、総死亡の判定時期によって全く異なっています。

つまり、COVID-19の軽症~中等症~重症例を一括して、そして総死亡に関して異なる判定時期をまとめて評価し、さらに本来統合解析すべできない指標の組み合わせ統合することは不適切で、そのようにしても、都合のよいデータは得られるかもしれませんが、それは非常に異質性の高いデータで、非一貫性に関して”非常に深刻”なエビデンスとなり、厳格には測定指標に関してもserious RoBとなります。

以下がそのことを示すものです。

つまり、総死亡(14日)のアウトカムに関しては、HRを使って評価し、重症度に限らず有効のようですが(特に軽症/中等症でHRが大きい? HR 0.48 vs 0.71)、総死亡(28日)に関しては、二値変数で評価し、軽症/中等症でのエビデンスのみで(重症例ではその効果は報告なく)、結局のところ”死亡減少効果はないか死亡増加”(RR=1.09)というものです。

なので、COVID-19に関する治療効果を評価する際には、どんな患者重症度で、どの時点のアウトカムを想定しているのかが非常に重要なわけです。
これらを無視して全てを一緒にして当該介入効果を考えることはできないし、そうすべきではないと考えます。

 
なので、異質性のあるエビデンスは統合することはできないですし、統合してはいけないと思います。
GRADE3版にも詳述しています。 (^^)

でも、14日の総死亡減少が重大という評価のもとでは、「レムデシベルは有効で推奨する」と判断するパネルのいることでしょう。

 

2020年7月31日 Posted by aihara

トシリズマブ: 重症COVID-19では効果がないようだ

  

NMAにおいて、唯一有意差があった前向き観察研究のエビデンスのトシリズマブ・・・・
COVACTA試験(*)において主要評価項目である重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者の臨床状態の改善を達成しなかった (7/29)

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-07-29.htm

(*)COVACTA試験: 重症COVID-19関連肺炎による成人入院患者を対象にアクテムラを評価する初の二重盲検プラセボ対照無作為化国際共同第III相臨床試験

かくして、非ランダム化研究の効果は覆される・・・・(^^;

2020年7月31日 Posted by aihara

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-3:フォレストプロット

  

前回のつづきです。
Stataを利用して作成したCOVID-19ネットワークメタアナリシス(総死亡アウトカム)のフォレストプロットが以下です。

効果指標は相対リスクで、点推定値と95%信頼区間(95%予測区間)を表示しました。

 
一見してわかるように、(Tocilizumab以外は)標準治療(通常治療、プラセボ)と比較して統計的有意差がなく、各治療間における差もないです。
ちなみに、このTocilizumabの効果は非ランダム化研究(n=3)の非常に低のエビデンスです。

今後、質の高い研究が増えて、COVID-19の予後を大きく変える治療が登場することを期待しましょう。

もっとも、死亡以外の、臨床的回復や有害作用などを考慮すると、「推奨する」、「推奨しない」というものがあり得ます。
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例:
推奨する方向:インターフェロンβ1a、デキサメサゾン(中等症~重症例)
推奨しない方向:レムデシベル(中等症~重症例)

  
注:入力データの正確性は保証できませんので、各自で確認お願いします。新規エビデンスが登場し、時間的な余裕があれば、本データを更新していきます。