Category: ‘ネットワークメタアナリシス’

COVID-19に関するNMAエビデンスの確実性-2:CINeMA

2020年7月30日 Posted by aihara

NMAにおける比較が非常に多いので、オンラインツールのCINeMA(Confidence in Network Meta-Analysis)を使用します。

あらかじめエクセルを使って作成したcsvファイルを作成しておきます(データ様式はlongでもwideでもかまわいません)。
具体的な操作は、同サイトにあるCINeMAマニュアルを参照ください。降圧薬のサンプルファイルEliott2007もあります)

以下が、CINeMAによる評価ステップです。

■データのインポート:

 

■configuration:

Network map(前回のStata出力結果)に相当します。

 

■1.Within study bias (RoB contribution):

複数の研究の場合、寄与率を参考にしたRoBが表示されます。
研究数が25件で、その多くはhgh, moderate concerであることがわかります。
個々の比較におけるRoBは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

■2.Reporting bias:

現バージョンのCINeMAには、研究全体における出版バイアスを自動表示する機能はありません。Stataを使ったファンネルプロットが以下です。(ここでは、All unsuspectedを選択)



 

■3.Indirectness:

25件中、high~moderate concernのものが17件あります。
個々の比較におけるindirectnessは、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■4.Imprecision:

imprecisionの評価においては、臨床的に意味のある効果サイズを指定することができます(ここでは、死亡のオッズ比 0.8を設定)。

個々の比較のNMA効果推定値が95%信頼区間と95%予測区間とともに表示されます。不精確さに関しても、Major concern, Some concern, No concernの3段階で個別に評価できますが、画面下側にある「Selected rule」ボタンからのプルダウンで”Average”を選択すると、全比較に関する判定が自動表示されます。

 

■5.Heterogenity:

研究間の異質性(非一貫性)を、RoB、Indirectness, Imprecisionと同じように、Major concern, Some concern, No concernの3段階で評価できます。

 

■6.Incoherence:

直接比較と間接比較に関する非整合性評価です。比較に関して、直接エビデンスのみのものや、間接エビデンス、あるいはNMAエビデンスが表示されます。global incosistencyも表示されます。

 

■Confidence rating (GRADE)

各比較に関するGRADEによるエビデンスの確実性の等級を4段階(High, Moderate, Low, Very low)のいずれかで評価します(自動表示ではなく、自身で評価)。

 

■League table:

最初のタブの「Configuration」の最下段には、”Downloag League table”ボタンがあり、クリックすると、エクセル(csv形式で)ダウンロードされます。
また、各評価ステップの結果も、エキスポート(csv形式)できますが、単体では白黒なので判定しにくいです。

 
以上、interval plot, ranking, cluster ranking plot,などの機能はまだできていないようです。
次回、Stataを使ってinterval plotを作成してみます。
それにしても、Very low certaintyのエビデンスが多いです。

今回使用したデータは、こちら→CiNEMA _all-cause mortality_0729

 

40年間の新世代抗うつ薬の累積ネットワークメタアナリシス:エビデンスの進化を視覚化する

2020年6月11日 Posted by aihara

Visualizing the evolution of evidence: Cumulative network meta-analyses of new generation antidepressants in the last 40 years
Res Syn Meth. 2020;1–12. https://doi.org/10.1002/jrsm.1413

京都の古川先生と、Chaimani. Cipriani, Salantiらの共同研究で、片岡先生、小川先生も参加していますね。

新世代抗うつ薬に関する有効性と許容可能性を比較する従来の内容ですが、40年にわたる推移や、データの利用可能性や解釈可能性を大幅に向上したwebツール(*)を使ってわかりやすいNMA結果を出力しています。

*: https://cinema.ispm.unibe.ch/shinies/GRISELDA/

■基本的手法とデータ:
netmeta 1.1-0 package in R (version 3.6.0) randomeffects model (効果指標OR)
CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis) framework21
データ:https://github.com/y-luo06/cNMA_of_antidepressant

■出力:
ネットワークプロット、2次元プロット、フォレストプロット。リーグテーブル、ペアワイズ比較、ファンネルプロット(comarison adjusted)、エビデンスの進化(1978~2016年)です。

リーグテーブルや2次元プロットでは、薬薬物のエビデンスの確実性を4段階でカラー表示しています(緑色=High、青色=Moderate、黄色=Low、赤色=Very low; GRADE confidence)(例、図1)

図1.Two-dimensional plots
about efficacy, acceptability and confidence

2つのアウトカム指標を二次元プロットすることで、右上に緑色でプロットされる薬物が推奨され、左下に赤色でプロットされる薬物がお勧めできないことが示唆されます。この図では「ボルチオキセチン」が該当していますが、本文には以下の注記があります。
———————————————–
vortioxetine was introduced and appeared to have the best efficacy and tolerability, however, the precision was very low. Our results implied that the findings for vortioxetine might be too optimistic and we should wait some years to see its real effect.
———————————————–
また、
20年以上にわたってエビデンスの進化が観察された薬物の中で、ほとんどすべて(フルボキサミンを除く)が市場に投入された後、有効性の推定値に顕著な低下が見られ、通常は安定するまで10年以上かかっていた。新薬は、発売されたときに熱狂的なパフォーマンスを示す傾向があることを示している、とも記載されています。

***********
ネットワークエビデンスに関しては、SalatiグループとGRADE NMAグループ(Puhan)の2つのフレームワークがあります。
コクランハンドブック11.5章には、2つの比較がよく解説されています。

 

ネットワークメタアナリシスの吟味における統計ソフトウェアパッケージStataの活用

2017年4月28日 Posted by aihara

ネットワークメタアナリシス(NMA)の論文の批判的吟味とNMA解析手法に関する、あかし薬局の村山隆之先生の論文です。

ネットワークメタアナリシスの吟味における統計ソフトウェアパッケージStataの活用、薬事新報 2017; 2988:45-53.

この記事の中では記載されていませんが、STATAのNMAパッケージ(network package)のdo fileは、
「診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版」オンライン資料サイトからダウンロードできます。

ファイル名:antithrombotics4af.do

なお、Anna Chaimani作成のこのdo fileには、”Bar graph”表示における不具合があり、できるだけ早期に修正したいということです。

残念ながら、村山先生の記事では、NMAエビデンスの確実性(質)の評価は実施されていません。

NMAのエビデンスへのGRADEシステム適用については、いくつかの異なる方法がありますが、それぞれで使われているNMA用語の意味が異なっているので注意が必要です。
NMAエビデンスの質評価という点では、GRADE working groupによる方法とSalantiらの方法が代表的ですが、これらについては、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版」を参照ください。

また、GRADE working groupは、以前発表した手法を、より簡潔にしたものに改変しようと考えており、そのための議論を繰り返しています。今週開催されたRome会議(4/26,4/27)において、最終的方針に近いものができたようです。いずれ詳細を紹介しますが、imprecisionの評価がすこし変わることになるようです。

以下は、村山先生の記事におけるnetwork gram (plot)で、今年の京都WSでも利用されたものです。


ANCA診療ガイドライン:ネットワークメタアナリシス-(2) 寛解維持療法

2017年3月15日 Posted by aihara

ANCA診療ガイドライン2017における寛解維持療法の効果をネットワークメタアナリシス(NMA)を使った視点で評価してみます。採用したデータはすべて、ANCA-2017で記載されているものを利用しました。
ここでも、efficacyと、tolerabilityの2つのアウトカムで比較しました。

診療ガイドラインにおいて記載されている、Efficacy(効能)に関する治療は、POCY AZA RTX MTX MMF CsAの6種類でしたが、重篤合併症については、CsAの記載がなかったので、CsAを除いた5種類の維持療法について、再燃と重篤合併症を比較しました。

NMAの方法は、R(gemtc)によるBayesian NMAです。

■図1. ANCA寛解維持治療に関するネットワークプロット

5種類の導入治療(POCY, AZA, RTX, MTX, MMF)の比較です。

 
 

■図2. interval plot(Efficacy)

AZAを対照として比較した、寛解維持療法の効果は、明らかにRTXが優れています。

 

■図3. Efficacyに関する各治療のランキング(Rankogram)

各治療のランキング

各治療のSUCRA値
SUCRA:surface under the cumulative ranking curve

SUCRA値の順位は、RTX>POCY>MTX>AZA>MMFです。

 

■図4. interval plot(Serious adverse event)

寛解維持のserious adverse eventに関する各治療の比較(対照:AZA)

 

■図7. Efficacyと害(tolerability)を勘案した二次元でのCluster plot
プロットの右上が優位の治療

RTXは有効性が高く、MMFは忍容性が高い。

 

■図8. Efficacyとtolerabilityによるdendrogram

寛解が得られた後では、Do no harmの基本からは、寛解維持としては、MMF, MTXを考慮すべきなのか。

寛解導入治療あるいは寛解維持療法に関して、海外の診療ガイドラインではどうなっているのかを調べようと思いましたが、残念ながら、海外の診療ガイドラインでは、エビデンスの確実性評価はbody of evidenceではなく、研究デザインによる等級付けでした。

ANCA診療ガイドライン:ネットワークメタアナリシス-(1) 寛解導入治療

2017年3月10日 Posted by aihara

ANCA診療ガイドライン2017における寛解導入治療のRTXの効果をネットワークメタアナリシス(NMA)を使った視点で評価してみます。採用したデータはすべて、ANCA-2017で記載されているものを利用しました。

NMAは、STATAによるSalaintiらの方法に準じました(詳細は、GRADE2版を参照)。

■図1. ANCA寛解導入治療に関するネットワークプロット

5種類の導入治療(POCY, IVCY, RTX, MTX, MMF)の比較で、RTX vs POCY以外の直接比較は全てHigh RoBです。

 

■図2. ネットワークにおける各比較の寄与率

2 vs 3以外、ほとんどの対比較が20%で均等に寄与している。

 

■図3. inconsistency
SalantiらのNMAにおける”inconsistency”の多くは、GRADE working groupの”incoherence”(非整合性:直接比較と間接比較の非一貫性)に相当(GRADE2版を参照のこと)

inconsistencyなし

 

■図4. interval plot

寛解導入の効果は、MMFが最も高く、MTXが最も低いようだ。

 

■図5. Efficacyに関する各治療のランキング(Rankogram)

各治療のランキング

各治療のSUCRA値
SUCRA:surface under the cumulative ranking curve

SUCRA値の順位は、MMF>IVCY>RTX>POCY>MTXです。
RTXとIVCYは、ほぼ同じようなSUCRA値であり、interval plot(図4)でも差がない。

 

■図6. League table

寛解導入のefficacyに関する各治療の順位表

 

■図7. Efficacyと害(tolerability)を勘案した二次元でのCluster plot
プロットの右上が優位の治療
注:tolerabilityとしてのアウトカムは、死亡は考慮せず、”重篤合併症”だけを採用しました。
診療ガイドラインに記載されているアウトカムで、死亡と重篤合併症が、重複していたり別々だったりして、正確なイベント割合が不明です。

クラスタープロット図の右上に表示される治療が、2つのアウトカム(efficacyとtolerance)に関して優位であることを示す。つまり、「寛解導入」に関しては、MMFが最も有益であり、MTXが最も有益ではないことを示しています。

 

■図8. Efficacyとtolerabilityによるdendrogram

寛解導入としては、IVCYあるいはMMFを考慮すべきだろう。

以上のように、従来のメタアナリシスによる比較と同じくネットワークメタアナリシスによるクラスター分析でも、寛解導入に関しては、RTXはIVCFより優位でないことがわかります。

■注1:
なお、ANCA診療ガイドラインにおいては、重篤合併症イベント率の中に悪性腫瘍(癌)イベント率が含まれていました。悪性腫瘍に関して、例えば、寛解導入におけるRTXの影響をみると以下です。
(前回の、エビデンスプロファイル参照)。

RTXのハザード比(HR)=4.3で、1000人あたり21人(最悪110人)の悪性腫瘍が多く発生するという不利益があります。この有害効果は、さまざまな有害作用を”重篤合併症”として一括すると、不明瞭になるというわけです。

このエビデンスだけでも、「寛解導入にはRTXを推奨しない」というdiscordant recommendationを提示すべきと(個人的には)思います。

 

■注2:
一方、ANCA診療ガイドライン2017で提示されているエビデンスによれば、寛解維持療法においてはRTXが再発予防として有効のようです(次回)。ANCAパネルにはぜひ再検討してほしいです。

 

NMAエビデンスの必要性:(例1)関節リウマチガイドライン

2017年2月28日 Posted by aihara

年間100件のペースで出版されるネットワークメタアナリシス(NMA)は、いまや、診療ガイドライン作成において、”excludeできない”エビデンスになっています。

たとえば、国内の診療ガイドラインにおける治療介入に関するエビデンスを考えると、以下のような影響があります。

関節リウマチ(RA)診療ガイドライン2014

RA-2014診療ガイドラインにおいては、図に示す各介入治療のエビデンスが、”治療なし”と比較されていました。効果比較研究のエビデンスとして、”当該介入なし”との比較です。ブログ:2016/12/30

しかし、実質的に治療を受ける関節リウマチの患者としては、治療選択肢のいずれが最も自分に効果があるのか、あるいは害が大きいのかを知りたいわけで、A治療とA治療なし、B治療とB治療なしの効果を知りたいと考える人は少ないと思います。

さまざまな治療の効果の違いと、その確実性(エビデンスの質)を知りたいはずです。そして、推奨の強さを教えてほしいと願っているはずです。
(直接比較エビデンスと、間接比較エビデンスあるいはNMAエビデンスの確実性評価は、GRADE2版を参照してください)

*関節リウマチ診療ガイドライン2014で記載されているDMARDS

関節リウマチ診療ガイドライン-2014で効果比較試験のエビデンスとして記載されている治療選択肢(DMARDs)リストから、相原がNetwork plotを作成した。

2016年12月、従来のNMAでよくみられる利益ではなく、重篤な有害作用に関する間接比較の解析として、下記のNMA論文が発表されました(ちなみに、GRADEを使ったエビデンスの確実性評価)。

Ref: Tarp S, et al. Risk of serious adverse effects of biological and targeted drugs in patients with rheumatoid arthritis: a systematic review meta-analysis. Rheumatology. 2016; doi:10.1093/rheumatology/kew442

NMA画像を削除(原著を参照ください)

つまり、NMAエビデンスの提示の際には、さまざまな治療介入に関する、わずかな利益やランキングの違いに注目する以上に、NMAにより治療介入の重篤な有害作用の差を明確にする必要があるという主張です。

国内のRA診療ガイドライン改訂においても、治療の害に関する差の比較に関して、NMAエビデンスを無視できないということになります。

むしろ、”Do no net harm”というEBMの原則からも、NMAを活用したharmの推定が必要なのかもしれません。

ネットワークメタアナリシスは増加している

2017年2月9日 Posted by aihara

ネットワークメタアナリシス(NMA)は、年間100件ほどのペースで増加しています。

pubmedでNMA、あるいはmixed treatment comparisonを検索したのが以下です。

検索式:Search (((network meta-analysis[Title/Abstract]) OR mixed treatment comparison[Title/Abstract]) OR indirect treatment comparison[Title/Abstract]) OR multiple treatment comparison analysis[Title/Abstract]

利用している手法は、ベイジアンNMAが圧倒的に多い。

NMA急増の事実は、診療ガイドラインを作成する側にとっては、間接エビデンスを無視できない状況になってきているということにつながるものです。


 

CQ3:早期青年期治療は無治療と比較して有効か

2017年1月28日 Posted by aihara

CQ3:「早期青年期治療は無治療と比較して有効か」について、エビデンスを考えてみます。

研究デザインと比較は、以下の赤枠部分です。

出っ歯診療ガイドラインにおいては、「いかなる矯正治療も早期治療は実施しない、強い推奨反対」と記載されています。
また、矯正治療器具については、コクランCDSRには、機能的矯正装置、ヘッドギア、TwinBlock、TwinBlock modificationなどが比較されていました。

では、早期青年期治療が終了した時点(end of phase2)における、重大なアウトカムとしてのoverjetに関する各治療の効果はどうかを比較してみます。比較検討された矯正治療のうちて無治療と比較されたのは1つだけで(機能的矯正装置)、またそれぞれのhead-to-head比較もありません。つまり、広義のネットワークメタアナリシス(NMA)となります。
ここでは、STATA(ver 14)を使っていますが、R,あるいはWinBUGSによるベイジアンNMAを使っても同じような結果です(STATAは高額ですが、RやWinBUGSは無料です)。

■早期青年期治療に関するネットワークプロット

直接比較がないという特徴と、無治療と比較したのは機能的矯正のみで、しかもHigh RoBです。

 

■RoBを使ったBargraph

ほとんどの対比較がunclear RoBで、特に無治療との比較(Cura_1997)は High RoBです。したがって、このNMAのエビデンスの確実性は、「低」~「非常に低」でしょう(ここではNMAのエビデンスの確実性評価が主目的ではないので、このままで先に進めます)。

 

■ネットワークメタアナリシスによる矯正治療装置別の比較効果(対 無治療)

すべての矯正治療装置が無治療と比較して効果があり、その効果は非常に大きい(MD=-5mm、 SMD >-2; 図はMD)。

 

■各治療のランキング

1=Control, 2=functional app, 3=TwinBlock, 4=TwinBlock-m, 5=Headgear
Headgearがベストで、コントロールがワーストである。

R(ver 3.3.2; gemtc 0.8.2)を使ったランキングが以下です。つまり、頻度論的解析でもベイジアン解析でも同じ結果です。

 

■各治療のSUCRA(surface under the cumulative ranking curves)

SUCRA値が以下です。

Headgear > TwinBlock > Functional app > TwinBlock modification >Control

ただし、このMonte Carloシミュレーション(reps=10000)によるランキングの評価は、注意すべき点がいくつかあり、直接比較が少ないということと、ヘッドギア治療や機能的矯正は早期治療の効果や”歯の生え変わり”が加わっている、コントロールとの比較がhigh RoB研究に基づいている、などです。また、点推定値だけで判定してよいのかというシンプルな疑問もあります。

 

将来の効果の予測(Bayesian NMA: OpenBUGS)

将来同じような研究が実施された場合の矯正治療(SMD)の予測です。無治療と比較して、すべての矯正治療がSMD -2.5前後の有効性を示しています。

 

【私の判断】
・検討した矯正治療装置のすべてが、無治療と比較して、Overjet改善の大きな効果(MD=-5mm)がある。
・NMAエビデンスの確実性=「低」、エビデンスの確実性の等級ダウンの理由は、RoB(-1)と、間接比較によるindirectness(-1)。

・矯正治療の効果は大きい!と言いたいところですが、残念ながら、(前回指摘したように)CPGパネルは当該治療による対照群での有効率を提示していないので、正確な効果は言えない。

・なお、CQ2(早期治療 vs 無治療)とCQ3(早期青年期治療 vs 無治療)のエビデンスをもとにして、CQ2(早期治療 vs 早期青年期治療)を考えると、機能的矯正とヘッドギアの効果は下図のパターンで、ヘッドギア=A; 機能的矯正=Bに近く、なおかつ双方の信頼区間は重なっていない(*)、ということがわかります。

・(*): CQ2に関して、ヘッドギアと機能的矯正を比較したimputation解析(strategy_2)では、中等度の効果の大きさ(統計的に有意)で、ヘッドギアが有効でした(エビデンスの確実性=中(B))。

次は、推奨の決定です。