Category: ‘GRADEガイドライン’

介入の用途を研究に限定する推奨(Only-in-research recommendation)

2015年10月13日 Posted by aihara

診療ガイドラインパネルは、有望な介入であっても,かなりの害やコストを伴い、その使用を指示するだけの利益に関する十分なエビデンスがない場合の決断に直面することがあります。このような場合には、研究に限定した推奨の作成が適切です。

GRADE教科書2版 4.5-2.3章より:

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4.5–2.3 介入の用途を研究に限定する推奨

有望な介入(通常は新たな介入)であっても,現時点ではその使用を支持するだけの利益に関する十分なエビデンスが得られていない場合は,相当な害やコストを伴うものと考えられる。意思決定者は,このような介入の使用を勧める推奨を拙速に提示すれば,無効または有害かもしれない介入が急速に普及し,進行中の研究への被験者の参加を妨げる結果を招くことから,不安に感じるかもしれない。同様に,このような介入に反対する推奨を提示することも,今後の研究を妨げる結果となりかねないことから躊躇されるだろう。介入の用途を研究に限定する推奨を提示することは,研究上の重要な疑問の解決を促す重要なインセンティブとなり,それによって最適な治療に関わる不確実性が解消されるかもしれない。

次に示す3 つの条件を満たせば,介入の用途を研究に限定した推奨(recommendation only in research)として提示することが適切である。

  1. 現時点では介入の是非の決断を支持するエビデンスが不十分である。
  2. 介入効果に関わる不確実性が今後の研究によって低減される可能性がきわめて高い。
  3. 予期されるコストを考えてもさらなる研究を実施する価値があると考えられる。
  4. 介入の用途を研究に限定する推奨を提示する場合は,解決すべき具体的な研究上の疑問,特に,測定すべき “ 患者にとって重要なアウトカム” についての詳細を付記すべきである。研究を勧める推奨では,実験的介入を研究以外の状況で使用してはならないことを明確に示した強い勧告を付記するとよい。

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    では、具体的にはどのようにどのような項目を記載すべきなのだろうか?
    GRADE JCEシリーズで記載されている例は、EPICOT(もしくはEPICOT+)成分を明確にした、以下のようなものです。

    ref: Brown P, et al. How to formulate research recommendations. BMJ. 2006 Oct 14;333(7572):804-6

    ●EPICOT

    Suggested format for research recommendations on the effects of treatments

    Core elements

    E Evidence (What is the current state of the evidence?)
    P Population (What is the population of interest?)
    I Intervention (What are the interventions of interest?)
    C Comparison (What are the comparisons of interest?)
    O Outcome (What are the outcomes of interest?)
    T Time stamp (Date of recommendation)

    Optional elements
    d Disease burden or relevance
    t Time aspect of core elements of EPICOT
    s Appropriate study type according to local need

     

    ●research recommendation 例1

    research_rec

    ●research recommendation 例2

    research_rec2

診療ガイドラインとは・・・ GRADEを使ったならば

2014年11月23日 Posted by aihara

(現状におけるCPG乱造をみると)国内においては、どのような質であっても、診療ガイドラインと名のつくものを作成したいという流れがあると思う。

パネルや編集者の業績になることもあるでしょうし、製薬会社の要望もあるでしょうし、他の学会が実施しているのでわれわれもという流れもあるでしょう、・・・・ でも、結局は、患者にとっての重要なアウトカムはおろそかになっていると思います。

血圧が3mmHg低下、HbA1Cが0.5%低下、・・・・癌検診における発見率・・・

多くの国内の診療ガイドラインを見るにつけ、よくも合意形成ができているものだと驚くばかりです。議長のスキルがすぐれているのでしょう。
どのように合意が形成されているのか、さっぱりわからないものが殆どです。

COIについても、「本件についてはCOIはない」と決まり文句を記載すればよいというものではないです。

作成した診療ガイドラインが、どのようなIOMやAGREE-2評価だったのかを、開示してほしいです。

GRADEを使ったならば、GRADEシステムを利用したと言えるための最低限の基準をチェックしてほしいです。

そして、各項目がどのように評価されるかを、考えてみてください。

GRADEを利用した国内の診療ガイドライン

 

 

GRADE利用の国内ガイドライン(歯科)

2014年4月14日 Posted by admin

Mindsが、.『睡眠時無呼吸症候群』の医療提供者向け診療ガイドラインを公開しました。(2014/03/25)
◇睡眠時無呼吸症候群
閉塞性睡眠時無呼吸症候群に対する 口腔内装置に関する診療ガイドライン
【作成】 日本睡眠歯科学会 、日本睡眠歯科学会 診療ガイドライン作成委員会

このガイドラインの特徴は、GRADEシステムを採用していることです。

GRADE Working groupメンバーとして、このガイドラインを評価すると、以下のような疑問があります。

●1 ベースラインのAHI値でみるかぎり、複数の研究において、均質な集団とは思えないので、Fixed effect modelを利用するのは問題があると思います。
(例、Aarab 2011研究ではAHI 22(口腔内装置) vs 20(対照)、Petri2008のAHI 39と33と比較して2倍近い値であり、同じように対CPAP比較においても同じようなベースラインの差が研究間でみられる。“心血管イベントへの影響はAHI 30を境にして異なる”旨の記述をしていながらの一連の統合解析にはやや無理があると思う)

もっとも、Random effectでも大きな差はないようですが、以下は本ガイドラインに記載されているデータを使った AHIについての,ランダム効果モデルにおけるSMDです(私が作成)。

ahi

●2 提示されている Mean differenceの大きさの程度について、著者らがどのような判断基準を使ったのかよく理解できません。

口腔内装置 vs 未治療: AHI -7.05[-12.05~-2.03]は、臨床的に重要な差なのか。最少とするとAHI2(対CPAPで3程度)の違いです。
他のアウトカムについても同様に、MIDについてパネルはどのように規定していたのか不明です。

●3 ガイドラインにおける記載内容と記載順は以下です。
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第4章~~
1.論文選択の結果
2.選択論文の評価・結果のまとめ:
 
    SRにおけるbody of evidenceのSoFとEvidence profile
3.害について
4.医療資源(コスト)について
5.価値観と好みについて
第5章:本CQについての「推奨の強さとエビデンスの質」と、パネルの投票結果が記載されています。

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さて、GRADEシステムを使って「エビデンスから推奨」を決定する際には、GRADE教科書にも記載しているように、4つの判断基準を明記しないといけません。


(1)重大なアウトカムに全般に関する全体的なエビデンスの質
(2)望ましい効果と望ましくない効果のバランス
(3)価値観や好み
(4)コストや資源の利用

・・・ では本ガイドラインにおいて、これらが記載されているかどうかをみると、判断基準の(1)と(2)は十分な記載がなく、パネルがどのようにして「推奨(本例ではGRADE1)」を決定したのか理解できません。

この点については、GRADEシステムにおいて「強い推奨」の意味は、どのようなものかを、GRADE教科書に記載されている内容を確認していただきたい。

例:「(患者にとって)その状況下にあるほぼ全員が、推奨された行動を希望し、希望しない人がごくわずかである。」

最終的な、本ガイドラインにおける”推奨”の文書は、
「口腔内装置の使用を閉塞性睡眠時無呼吸症候群に推奨する。ただし、経鼻的持続陽圧呼吸両方(CPAP)が適応となる症例に関しては、CPAPを適応し、CPAPを使用できない場合、口腔内装置の使用が望ましい」

・・・これは、GRADEシステムでは、“条件付きの推奨“(conditional recommendation= weak rec.)に相当すると思います。実際、対対照、対CPAPの、Forrest plotデータとも一致する内容です。

●4 さらに本推奨文章内容に関して、なぜ推奨につながる「エビデンスの質をmoderate(中)」と最終的に決定したのかが、よくわかりません。著者らが提示しているエビデンスの質のデータは、すべてSRのそれにすぎません。わかる人はわかるでしょ、と言われれば・・・わかります。(^^)

●5 細かな点ですが、
(1)サンプルサイズとして、“imprecisionなし“という判定はよいのだろうか。
(2)その他、略

最後に
せっかくGRADEを採用したガイドラインなので、あえて厳しい評価をさせていただきましたが、歯科における積極的なGRADEガイドライン作成を、医科も見習ったほうがよいと思います。
なお、データの解釈など私が勘違いしている可能性もありますので、その際はご容赦ください。

日本人が参加した海外GRADEガイドライン

2012年10月20日 Posted by aihara

日本人が論文co-authorとして発表されている海外GRADEガイドラインがあります。
(アレルギー性鼻炎と気管支喘息)

 ・Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines:
2010 Revision

 ・Development and implementation of guidelines in allergic
rhinitis – an ARIA-GA2LEN paper

千葉大学や帝京大学の先生、最近では他大学の先生も本ガイドラインに参加していますが、国内においてもGRADEシステムを使ったエビデンスの質評価と推奨の作成、そしてGRADEガイドラインの普及を実施してほしい。

aria


 

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-9: SR:アウトカムごとに個々の研究および研究全般のrisk of biasを評価する

2012年7月13日 Posted by aihara

(*)本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(excel)の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

[Item #-9] SR:アウトカムごとに個々の研究および研究全般のrisk of biasを評価する
バイアスとは、結論や推論における系統誤差、または真実からの逸脱である。バイアスには方向性があり、真の介入効果を過小評価させる方向に働くバイアスもあれば、過大評価させる方向に働くバイアスもある。通常、ある研究の結果がバイアスの影響を潜在的にどの程度受けているのかを把握することは困難である。そのため、バイアスのリスク(risk of bias)として検討したことを適切に記載し、考慮したことを明示することが大切である。

コクランレビューの「risk of bias」は、GRADEの「研究の限界」に相当するもので、基本的な6つのドメインがある。

  •割付の順序 (random sequence generation)
  •割付の隠蔽 (allocation concealment)
  •参加者と研究者の盲検化 (blinding of participants and personnel )
  •アウトカム評価者の盲検化 (blinding of data analyst)
  •不完全なアウトカム (incomplete outcome data)
  •選択的な報告 (selective reporting)
  •その他のバイアス(stopped early for benefit*, etc)

  * stopping early for benefitについては、コクランとGRADEではやや認識が異なる。

注:
コクランハンドブックの旧版(ver 5.0)では、参加者、研究者、アウトカム評価者の盲検化に関わる複数のバイアスを全て1つの領域で評価していた(ただし、異なるアウトカムについては、アウトカム別にバイアスを評価していたかもしれない)。改訂版ツール(ver 5.1)では、参加者、研究者、アウトカム評価者の盲検化にかかわるバイアスは、アウトカム評価者の盲検化にかかわるバイアスとは別に評価するようになっている。

各研究のrisk of bias評価結果は「低 low」、「不明 unclear」、「高 high」の3つに分類される。risk of bias summaryやrisk of biasグラフでは、Low は緑で、Unclear は黄色、High は赤で表示される。

rob


GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-7:SR:適格基準(選択基準と除外基準)

2012年7月11日 Posted by aihara

(*)本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(excel)の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

[Item #-7]
適格基準はデータ抽出前に作成する。適切な適格基準はバイアスを排除し、メタアナリシスの再現性を保障するものである。
適格基準の項目は、メタアナリシスのテーマや目的によってさまざまであるが、基本的な項目は共通している。

適格基準

sr


参考: ここからはじめるメタアナリシス(増井著、2003年)より

(*) 英語で記述された報告と英語以外の言語で報告されたものを比較すると、言語制限のないメタ解析のほうがより精確という報告や、特定の国からのRCT報告は、ほとんどが統計定期に有意な結果のものだけであると示唆するエビデンスがあります。

シナリオの場合、
検索した8187件の論文から、最終的に9件のRCTを選択した。(PRISMAフローチャート)

prisma


GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-4; アウトカムの相対的な重要性の判定

2012年7月5日 Posted by aihara

(*)本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(excel)の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である 診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

[Item #-4]
GRADE では、アウトカムの重要性を、9段階の点数で相対的に評価し、それらを3点きざみで3つに分類する。意志決定にとって、「重大:7〜9点」、「重要:4〜6点」、「重要ではない:1〜3点」の分類である。
この3つの分類の中でシステマティック・レビューに関係するアウトカムは、「重大」なものと「重要」なものであり、両者をGRADEエビデンス・テーブルに含まなければならない。ガイドラインの推奨に影響するアウトカムは、「重大」なアウトカムのみである。

スライド #22

outcomes


注:
1. 通常、どのアウトカムが重要なのかについては、システマティック・レビューやガイドライン作成に着手する前の、研究計画書作成の段階で決定する必要がある。その一方で、ガイドラインパネルは、研究計画書の作成後または分析の実施後になってアウトカムの重要性を再評価すべきである
(GRADE教科書 p32参照)

2. 本シナリオの診療ガイドライン作成においては、「重大」なアウトカム」だけを検討するため、小出血やQOL、血小板減少のアウトカムは考慮しない。

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-3; アウトカムの選択

2012年7月5日 Posted by aihara

(*)本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(excel)の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。GRADEを理解するためには、唯一の日本語教科書である、診療ガイドラインのためのGRADEシステム(相原他、凸版メディア社出版)が役立ちます。

[Item #-3]
アウトカムとは転帰や帰結のことで、研究の目的測定項目を意味する。特に臨床研究では評価項目・指標を意味するエンドポイントという用語を用いて、主要(1次)エンドポイント、副次(2次)エンドポイント、複数の指標を組み合わせた複合エンドポイントなどの表現が使われる。アウトカム変数には、2値(dichotomous)変数と連続(continuous)変数の2種類がある。

患者にとって重要なアウトカムとは、次のような質問に「はい」という答えが出るようなアウトカムと定義される。
「患者が、この治療によって変化する唯一のアウトカムがこのアウトカムであると知った場合、それに副作用やコストを伴うのだとしても患者はその治療を受けることを考慮するだろうか。」

スライド #20

outcome


本シナリオでは、(システマティック・レビューにおける 「重要」なアウトカムとして以下を選択)

Outcomes: 全死亡率、大出血、小出血、症候性DVT、QOL、血小板減少 

注:
患者にとって重要なアウトカムに関する情報が入手できない状況では、代替アウトカムを考慮すべきであるが、ヘルスケア・クエスチョンのリストには代替アウトカムではなく本来の重要なアウトカムを記載すべきである。

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-2; 疑問の定式化

2012年7月3日 Posted by aihara

本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(pdf))の記載項目に対応しており、GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。利用スライドは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。

[item #-2]

ほとんどの疑問は、患者(P)、介入(I)、比較(C)、アウトカム(O)に分けられる。
患者の治療について決断をしなくてはならない臨床医が想起するヘルスケア・クエスチョン(特に前景疑問)は、関連する患者集団、治療方法や曝露、および、治療や曝露によって生じる“ 患者にとって重要なアウトカム” を特定したものであり、基本的にはPICOの4 要素から成っている。

スライド #18:
cq


注:
通常は、PICO 形式の中の特にPIO(Patient, Intervention, Outcomes)について明確にして検索すると、関連するエビデンスを見つけやすい。

GRADEガイドライン作成の流れ: Item #-1; 患者・臨床医の疑問(CQ) 収集

2012年7月2日 Posted by aihara

GRADEガイドラインの作成の流れを説明するために利用するシナリオは,「GRADEシステムの使い方」_20120426.lzhです。
スライド#17 にあるようなシナリオから、1つの臨床疑問を作成してGRADEガイドラインを作成してみるという作業です。

“固形癌患者において、非経口的抗凝固療法を実施すると癌患者の死亡率が低下できて生存延長につながるのだろうか?”という“治療”に関する疑問です。

cq


臨床研究には、目的に応じて5つの分野(治療、害、鑑別診断、診断、予後)があり、それぞ
れに適した研究デザインがあります。たとえば、治療に関する研究にはランダム化比較試験(RCT) やシステマティック・レビュー、害の研究にはRCTや観察研究、診断研究には横断研究やRCT などが適しています。(GRADE本 p29)

design


注:
クリニカル・クエスチョン(臨床上の疑問、臨床疑問)という用語がEBMでは多用されますが、GRADE論文においては、より広い意味のヘルスケア・クエスチョンが記載されることもあります。これは、“対象が必ずしも患者ではないことがある“という理由です。

本解説は、GRADEガイドライン作成の流れ(pdf))に記載されている項目に対応しており、
GRADEガイドライン作成の流れ:解説資料 (WORD.doc)としてまとめています。