GRADEシステムを使った日本発のシステマティック・レビューです。
Recombinant human soluble thrombomodulin in severe sepsis: a systematic review and meta-analysis.
Yamakawa K, Aihara M, Ogura H, Yuhara H, Hamasaki T, Shimazu T.
J Thromb Haemost. 2015 Jan 10. doi: 10.1111/jth.12841. [Epub ahead of print]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25581687
提示しているエビデンステーブルは、Evidence profileではなく、SoFです。
ランダム効果モデル vs 固定効果モデル の違い
研究間のばらつきが大きい場合，固定効果モデルとランダム効果モデルの計算の不一致は重要な差を示す。
すなわち、研究間になんらかのばらつきがあるとした場合，ランダム効果モデルでは固定効果モデルと比べ，統合推定値においてより小規模研究ほどより大きな重み付けが与えられる．そのため，統合推定値の方向性と大きさは，より小規模な研究によって比較的大きな影響を受ける．したがって，小規模研究の結果が大規模研究の結果よりも差がないという結果（帰無結果、つまり治療効果なし）に近い場合，ランダム効果モデルの方が固定効果モデルよりも差がないという結果に近い要約推定値を示すことになる．また、小規模研究が大規模研究よりも差がある結果の場合，ランダム効果モデルによって推定される有益または有害な効果は，固定効果モデルよりも大きくなる．
このようにランダム効果モデルの推定値は，固定効果モデルの推定値よりも，治療効果をより控えめに，あるいはより大きめに推定しているかもしれないと結論できるが，これには重要な注意点が1つある。
それはつまり，ランダム効果モデルから算出された要約推定値は，小規模研究由来の誇張された結果の影響を受けやすいという点であり、このような現象がみられることは少なくない。
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Montori V, Ioannidis J, Cook D, Guyatt G.
大御所はこのように解説しています
メタアナリシスの手法には、固定効果モデルとランダム効果モデルがありますが、いずれを使うべきなのでしょうか？。
http://homepage3.nifty.com/aihara/meta_analysis3.html
固定効果モデルを使って評価してみて異質性があるのでランダム効果モデルを使うというのは誤りです。
両者の違い：
固定効果モデルではメタアナリシスの対象とした研究で全体として「効果があったのか？」を問題とするのに対して、ランダム効果モデルでは対象とした研究全体から同じことを（治療など）をこれから別の群に適用した場合に「効果があるだろうか？」ということを問題にする。つまり、固定効果モデルは既に行われた研究で認められた効果が研究全体として本当に有意だったのかを明らかにしたい場合に用い、ランダム効果モデルはその効果がこれから将来の患者に対しても認められるだろうかを明らかにした場合に用いる。（森實、わかりやすい医学統計学）
固定効果モデルの利用
Fixed effect model
It makes sense to use the fixed-effect model if two conditions are met.
First, we believe that all the studies included in the analysis are functionally identical. Second, our goal is to compute the common effect size for the identified populatin, and not to generalize to other populations. （Introduction to metaanalysisより）
IOMのシステマティックレビューのための基準
When pooling is feasible, investigators typically use one of two statistical techniques—fixed-effects or random-effects models—to analyze and integrate the data, depending on the extent of heterogeneity. Each model has strengths and limitations. A fixed-effects model assumes that the treatment effect is the same for each study. A random-effects model assumes that some heterogeneity is present and acceptable, and the data can be pooled. Exploring the potential sources of heterogeneity may be more important than a decision about the use of fixed- or random-effects models. Although the committee does not believe that any single statistical technique should be a methodological standard, it is essential that the SR team clearly explain and justify the reasons why it chose the technique actually used.
（Finding what works in health care)
EBMにおいて、”医学文献をどのように読むべきか、そしてどのように活用するか”を解説している世界の教科書が「JAMA users’ guides to the medical literature」(JAMA UG)ということには、世界中のどなたも異論がないと思います。
”How to use an overview”のタイトルでJAMA UGで発表され、SRの批判的吟味に関するフレームワークが報告された1994年から、20年ぶりにアップデートされた内容がJAMAで出版されました。
Murad MH, Montori VM, Ioannidis JP, Jaeschke R, Devereaux PJ, Prasad K, Neumann I, Carrasco-Labra A, Agoritsas T, Hatala R, Meade MO, Wyer P, Cook DJ, Guyatt G.
JAMA. 2014 Jul 9;312(2):171-9. doi: 10.1001/jama.2014.5559.
PMID: 25005654
システマティックレビューやメタアナリシス論文の批判的吟味および患者への適用は、このように実施すべきという内容です。
・・・そして、評価システムの手法として記載しているのはGRADEシステムです。
この論文内容を理解したい人、そして、システマティックテビューやメタアナリシスを使う・作る・伝える人の全てが、GRADEの基本としての、以下の点に留意する必要があります。
エビデンスの質を下げるかもしれない５つの要因はどうか。
●risk of biasはどうか、
●メタアナリシスの結果の異質性はどうか、
●結果の不精確さはどうか
●非直接性はどうか
●出版バイアスはどうか
エビデンスの質を上げる３つの要因はどうか
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なお、（治療介入に関する）GRADEシステムの基本を理解して、はじめて 診断精度研究に関するエビデンスの質評価や推奨の決定が可能になります。
●JAMA UG第2版のフルバージョンを日本語翻訳出版したものが、JAMA版の医学文献ユーザーズガイドです。
●GRADEシステムに関する日本語教科書が、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」です。
ある先生からの依頼で、ひとつのCQ（アウトカム ３～５件）のシステマティックレビューおよびメタ解析の実施に協力することになりました。
英文原稿のレビューと、すでに著者らが収集した20件程度の論文についての意見、および各研究のRisk of biasを評価（RevMan5利用）、その結果図表を出力するという業務です。
■目的：
自分は、この一連のシステマティックレビューを標準的な手法で実施してみて、最終的にGRADEアプローチを使った Evidence profile, あるいはSoFを作成するためには、いったいどの程度の時間がかかるものかを知りたいと思って、協力しました。
■方法：
まとめると、以下です。
(1)原稿内容についての全般的な意見
(2)今回のSR/メタ解析における問題と今後の対応
(3)エビデンスの検索、個別研究のRoB評価と新たなメタ解析の実施
(4)最終的に、RevManの結果を基にしてGRADEアプローチを使ったエビデンス表（エビデンスプロファイルとSoF)の作成
■結果：
原稿は英文で、文献などを含めて19pでした。臨床疑問（CQ)は1つで、アウトカムは利益（死亡率、改善率）と重篤な害などを含めて、３～５個です。
検索対象研究は、RCTと観察研究で、RCT4件、観察研究9件（ほとんどが国内研究）でした。
■作業フローと所要時間（外来診療の合間と夜間の作業で、週末はゴルフでした）
| 1日目 | 英文原稿（WORD)内容を読んで全体を評価（数時間）、そして、全体的な研究方法や解釈に関する意見を作成 | （数時間） |
| 2～3日目 | 検索に漏れがないかどうかを自身で検索し、必要論文をwebよりDLして、いくつかの研究を追加し、総計13件、論文著者に連絡する必要があるものは保留とした。 | （4～6時間） |
| 4日目 |
不足論文を入手した後に、RevManを使って各inclusion/exclusion studiesを入力（数時間）その後に、Risk of bias(RoB)を評価入力（2時間）。 RoB基準は、RCTについてはコクラン基準、観察研究についてはGRADE基準を採用しました。 コスト： webからの文献DLのために、5000円～1万円程度。 |
（4～6時間） |
| 5日目 | RevManを使って、RoB summary table, -graph、フォレストプロットを作成し、publication biasに関しては、ファンネルプロット以外に統計学的手法 (Beggs,Egger, Mcaskill)で評価した。 | （2時間） |
| 6日目 | GRADEprofilerを使ってデータ入力、GRADE evidence profile, SoFを作成。 | （2時間） |
■結論：
以上から、
(1) CQ1つ程度ならば、PICOからGRADE evidence profile作成まで、1週間程度ということになります（以前から述べているように、効率的なシステマティックレビューおよび診療ガイドライン作成においては、RevManやGRADEproの使い方を理解する必要がある）。
(2) GRADEアプローチを使った診療ガイドライン作成は、コストがかからないだろう。
参考：
GRADEは time-consumingかもしれない、しかし他の方法はもっとtime-consumingである
(The GRADE approach for assessing new technologies as applied to apheresis devices in ulcerative colitis. Implement Sci. 2010 Jun 16;5:48. doi: 10.1186/1748-5908-5-48.)
日本内科学会雑誌 2013; 102: 2301から、
[110回日本内科学会講演会 シンポジウム] (平成25年4月）
■福井次矢： 診療ガイドラインの社会的意義と問題点
ーガイドラインの作成手順ーコンセンサスの形成過程を含むー
推奨の強さを評価する際の要因の一つである「エビデンスの数と質」について以下のように発表しています。
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１．論文が１つのみのときは、その論文のエビデンス・レベル
２．論文が複数あるときは；
・異なる研究デザインの論文があるときは、より質の高い研究デザインの論文を重視
・RCTの結論が異なるときは、可能であればメタ分析を行う
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支離滅裂で、これでは、どうしようもない。 (–;
診療ガイドラインはエビデンスのシステマティックレビューと複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて患者ケアを最適化するための推奨を含む文書である。
・・・・
信頼できる診療ガイドライン
そして、
システマティックレビュー（SR）においては、質的統合（qualitative synthesis）と量的解析（quantitative analysis：meta-analysis）の２つを考慮しないといけない。
・・・・
医療における解決策の模索：システマティック・レビューのための基準
質的統合（qualitative synthesis）の意味・意義を知らない方が多いようだ。
診療ガイドラインの定義（IOM）は、「エビデンスのシステマティックレビューと複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて患者ケアを最適化するための推奨を含む文書」です（信頼できる診療ガイドライン）。
そして、当ブログで繰り返し述べているように、システマティックレビューにおいては、アウトカム別に総体エビデンスを評価する必要があります（システマティック・レビューのための基準）。
これらの基本は、診療ガイドライン作成において AGREE-II評価項目のうちのDOMAIN 3. 「作成の厳密さ（RIGOUR OF DEVELOPMENT）」に該当しています。したがって、国内ガイドライン作成者には総体エビデンスを評価しているかどうかを見直していただきたい。なお、body of evidenceの考え方は、下記文献(1)にあるように、Gordon GuyattらのEBMの基本です。
■参考資料：
EBM、あるいは診療ガイドラインにおける総体エビデンスの考え方に関しては、以下の参考書を参照ください。
●医学文献ユーザーズガイド 根拠に基づく診療のマニュアル 第2版（相原他、凸版メディア、2010）
●診療ガイドラインのためのGRADEシステム（相原他、凸版メディア、2010）
コクランレビューと、EBM関連用語の解説を記載した製薬会社のパンフレットがあります。
「うつ病に対するミルタザピンと他の抗うつ薬の比較」 （Meiji Seika ファルマ株式会社、監修
名古屋市立大学大学院医学研究科 精神・認知・行動医学分野 講師 渡辺 範雄 先生）で、有効性と安全性の2部構成です。
●Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression
Watanabe N, Omori IM, Nakagawa A, Cipriani A, Barbui C, Churchill R, Furukawa TA
This is a reprint of a Cochrane review, prepared and maintained by e Cochrane Collaboration and published in e Cochrane Library 2011, Issue 12
● うつ病に対するミルタザピンと他の抗うつ薬の比較（有効性）
● うつ病に対するミルタザピンと他の抗うつ薬の比較（安全性）
パンフにおいて紹介されているデータは、「うつ病に対するミルタザピンと他の抗うつ薬の有効性と忍容性の違いについて、 RCTの直接比較系統的レビューにより検証する（コクラン共同計画として実施）」というものです。
エビデンスの階層構造の解説や、risk of bias評価結果もあり、とても質の高いパンフと思います。残念ながら総体エビデンスの質は記載されていませんが、今後このような高質なパンフが使われるようになるならば、製薬会社MRは提供情報のエビデンスのレベルと推奨の強さを理解する必要があるでしょう。
あらゆる製薬会社関係者は（診療ガイドラインを紹介するうえでも）、GRADEシステムを理解する必要があります。
パンフより：
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システマティック・レビューについて、EBMの教科書（翻訳）としての、 |
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臨床疑問に対してシステマティックレビューは正確な結果をもたらす可能性が高く、特に、患者にとって重要なアウトカムpatient-important outcome を個別に取り上げたレビューを集めたものが、最良のシステマティック・レビューです。
しかし、システマティック・レビューでは、治療の有害作用が報告されないことが多い。理由の1 つは，これらの有害作用が個々の研究ではしばしば異なる方法で測定されているか、またはまったく測定されていないために，統合したり効果的に要約したりすることが困難であるからです。さらに、コストは、システマティック・レビューでしばしば報告されていないことが多いもう1 つのアウトカムです。（上記書籍p499より）
■システマティック・レビューにおいて提示される”全体的なエビデンスの質”はどれほどか (書籍 p501)
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異なる患者管理戦略―多くの場合，個々の患者での治療決断―について焦点をあてたシステマティック・レビューに関しては，患者のサブグループごとに（1 つ以上のサブグループ解析が信頼できるものならば），患者にとって重要なアウトカムごとの全体的なエビデンスの質を考えることが役に立つかもしれない．臨床医，方法論学者，ガイドライン作成者からなる国際的なグループが，この評価を行うための枠組みを提唱している（第22.4 章「推奨をグレーディングする」を参照）．このシステムでは，エビデンスの質の定義を，介入効果の推定値への確信の度合い，としている．
この4 分類評価システム（「高」，「中」，「低」，「非常に低」）では，複数の観察研究は効果が大
きくないかぎり，ただ「低」の質のエビデンスを提供するだけである（たとえば，重度の変形性股関節症患者における人工股関節置換術）．複数のランダム化比較試験(RCTs) は，「高」のエビデンスの質としてスタートするが，いくつかの懸案事項がある場合はわれわれのエビデンスの質の評価を下げることになる（表19–7）．複数の観察研究は，「低」の質としてスタートするが，効果の程度が十分大きいならば，「中」または「高」の質にさえ上がることがある．このアプローチを改変して，エビデンスの質が低いことを示す「低」および「非常に低」の2 つのカテゴリを1 つにしてそれに応じて推奨を報告しているものもある（たとえば，UpToDate）．
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つまり、全体的なエビデンスの質を評価するために、GRADEアプローチを使いましょう、ということです。表19-7は、GRADEを簡略化したものです。
注： エビデンスの質評価は個別研究を対象としたものではないです。
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システマティック・レビューについて、EBMの教科書（翻訳）としての、 |
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■システマティック・レビューのロードマップ (書籍 p490)
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ユーザーズガイドを適用する上では，システマティック・レビューの実施プロセスをはっきりと理解しておくことが有用だということに気付くだろう．図19–1 は，疑問を定義することからプロセスが始まることを示しているが，それは，どの研究をレビューに加えるのかを決断するための適格基準を特定することに等しい．これらの基準は，集団，曝露exposures または介入，そして懸案のアウトカムを定義するものである．レビューの範囲によっては，著者らはこの段階で，意思決定者にとってどのアウトカムoutcome 指標が必要不可欠なのかを決定し，そのアウトカムごとにエビデンスをまとめることを計画する必要があるだろう．さらに，システマティック・レビューに組み込まれる研究は，最低限の方法論的基準を満たした研究に限定される．たとえば，治療に関する疑問を取り上げたシステマティック・レビューには，ランダム化比較試験randomized controlled trials (RCTs) のみが組み込まれることが多い． 選択基準を規定したら，次にレビュアは，関連性があると考えられる膨大な数のタイトルと抄録を抽出するための包括的検索を行わなければならない．それから，タイトルと抄録に選択基準を適
用し，全文入手が可能な程度の数に絞り込む．さらに今度は，レビュアは，論文全体に対して選択基準を適用する．取捨選択のプロセスが終わったら，論文の方法論的な質を評価し，各研究からデータを抽出する．最後に，データを要約し，適切ならば定量的な統合つまりメタアナリシスを実施する．解析においては，組み込まれた研究間の差異を検討し，結果の違いの説明に努め（異質性heterogeneity の検討），全体的な結果を要約し，方法論的な質の全体的評価を実施する．
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システマティックレビューの実施作業はとても大変ということですが、RevMan5を使うとすこしは効率的になります。しかし、RevManの解説書も膨大です。
