「機能性消化管疾患診療ガイドライン2014－機能性ディスペプシア（FD）」をMRよりいただいた。
診療ガイドラインのためのGRADEシステム」（相原、他、凸版メディア、弘前、2010）を参考にしていると記載されている。
body of evidenceの質評価も推奨の強さの分類もGRADEであるが、統合エビデンスに基づいた評価でないものもある。
しかし、
(1)エビデンスプロファイルがないので、読者は「質評価プロセス」を知ることはできない。
(2)「推奨の強さ」に合意率が付記されているが、その評価判定には疑問があり、GRADEの推奨4基準が明記されていないものがある。
さらには、
(3)「推奨なし」のCQに関する記載内容をみると、「弱い（条件付き）」の推奨としたほうがよいと思われるものがある。
（これは、ガイドライン作成グループの総意なのだろう）
(4)診断研究のGRADE評価をどのように実施したのか記載はない。
・・・・(1)は、もったいない
GRADEを使った診療ガイドライン作成においては、国内のガイドライン作成手順には記載されていない、いくつかの重要なポイントがあります。
その一つが、「アウトカムの重要性の再評価」です。
■GRADEシステムにおけるアウトカム評価は、意思決定において、”重大か”、”重要だが重大ではない”、”重要ではない”、の３つのカテゴリに分類されてスタートします。（下図では、アウトカム1,2が重大、アウトカム3が重要、アウトカム4が重要ではない）
アウトカムの再評価に関しては、本図においては、「左斜め上に向かう矢印」で示しています。
アウトカムの再評価の具体例：
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■アウトカムの相対的な重要性の再評価
例えば、腹部大動脈瘤のスクリーニングのような、スクリーニング介入を考えてみよう。最初は、ガイドラインパネルは全死因死亡率に対する介入の影響を重大と考える可能性がある。しかし、たとえばエビデンスの要約では腹部大動脈瘤による原因別死亡率の重要な減少が明らかであるものの全死因死亡率の減少は明らかにできなかったとしよう。全原因死亡率の明らかな減少（他の死亡原因によるランダム誤差のために検出されないことがある）がないとしても、原因別死亡率の減少は十分に説得力のあるものと判定され、スクリーニング介入は明らかに価値がある。従って、全死因死亡率は関連性が低くなり、重大なアウトカムではなくなる。
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同じように、
当初は重大としてリストアップした有害作用が、エビデンスを検索した結果、極めて稀なもので、かつ介入群においても対照群と差がなく、意思決定には影響しないと判断される場合には、アウトカムの重要性を再評価する必要があるということです。
★GRADEを使った、アウトカムの評価の詳細については、
書籍「診療ガイドラインのためのGRADEシステムー治療介入」（相原、他、弘前、凸版メディア、2010）を参照してください。
http://www.grade-jpn.com/grade-cover.html
★GRADEを使ってガイドラインを作成しようとする方々は、この点についてよく考慮していただきたいと思います。
Minds診療ガイドライン作成マニュアル ver.1.0 (2014.03.31)で記載されている診療ガイドライン作成のためのエビデンスの強さや推奨の強さの評価例をみてみよう。
■クリニカルクエスチョン
■アウトカムとエビデンスの強さ
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エビデンスの等級ダウンはどうなっているのか、評価の判定理由がわかりません。
■推奨の強さ
| 80歳未満の発症後3時間を超えた急性脳梗塞患者に対して、総死亡率低下、ADL保持、脳出血防止を考慮した場合、6時間以内のrt-PA投与を提案する。（弱い推奨） |
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上記の評価判定は全く理解できません。
患者にとって最も重大なアウトカムに関する全体的なエビデンスの質は、（著者らの判定に従えば）、”A”です。
利益と害のバランスは、明らかに害が大きく、害の内容は、”1週間以内の脳出血でありそのほとんどが死亡する”というものです。NNH(Number needed to harm)にして、17 (95%CI 14-21) と大きい。しかし、本書の解説例においては、この急性期の害と比較しても、6か月後のADL保持（しかもその差は統計学的には有意ではない）というエビデンスを採用し、レベル”B”としています。
「急性期脳卒中の治療介入のアウトカムを問題としている状況で、半年後のADLというアウトカムが重大なものなのだろうか」
「脳出血リスクが4倍（最悪なら10倍）も多くその殆どが死亡するという初期の１週間をしのぐと、6か月後のADL保持が得られる“かも”しれない」というアルテプラーゼ治療を臨床医として、recommend forの方向性として推奨するだろうか？
提示データからすれば、”do no harm!”の原則から、明らかに、Recommend against/A と判定すべきでしょう。
まあ、ガイドライン作成の手順としての記載例なので、これもありかとも言えますが、エビデンスの質や推奨の強さのGRADE評価に関する解説としては不適切と思います。
COIの項はよく記載されていると思いますが、上記記載例をみるかぎりは、アルテプラーゼの製薬会社となにか関連があるパネルの意見が強く反映しているのかと勘違いされる可能性もあるでしょう。
誰が見ても本マニュアルはGRADEシステムを参考にしていることは明らかですが、GRADEに順守しているとも明記せず、GRADEシステムを適格に記載しておらず、利用者の多くは混乱することだろう。
本マニュアルを的確に利用しようとすると、それはGRADEを改変するという方向となり、大きなジレンマとなることでしょう。
・・・・どうするMinds！
附：ちなみに、「rt -PA （アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 適正治療指針 第二版（2012年）」では、
http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf
”静注用の 静注用の 血栓溶解薬には、アルテプラーゼを用いる [エビデンス レベル レベル Ia, 推奨 グレード A”
・・・Minds2007基準を使うと、（利益と害のバランスによる推奨評価ではないため）このような評価になります。
GRADEを適切に利用したい方々は、「診療ガイドラインのためのGRADEシステム」（相原、他、弘前、凸版メディア、2010）を。
診断検査へのGRADEの適用に関する論文が、JCEに発表されました。
（DECIDE計画からの発表で、GRADE working groupの診断GRADEに関するJCEシリーズ2編ではないです）
Gopalakrishna G1, et al:Applying Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) to diagnostic tests was challenging but doable
J Clin Epidemiol. 2014 Apr 8. pii: S0895-4356(14)00044-4. doi: 10.1016/j.jclinepi.2014.01.006. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24725643
”診断検査へのGRADEの適用は困難だが実行可能である”
RoBはQUADAS-2を、QoEはGRADEを使うべしということで、エビデンスの等級ダウン／アップ、推奨の強さの決定もこれまでと同じです。
↓
診断検査へのGRADEシステムの適用
http://www.grade-jpn.com/diagnosticTest_grade.html
Mindsが、.『睡眠時無呼吸症候群』の医療提供者向け診療ガイドラインを公開しました。（2014/03/25）
◇睡眠時無呼吸症候群
閉塞性睡眠時無呼吸症候群に対する 口腔内装置に関する診療ガイドライン
【作成】 日本睡眠歯科学会 、日本睡眠歯科学会 診療ガイドライン作成委員会
このガイドラインの特徴は、GRADEシステムを採用していることです。
GRADE Working groupメンバーとして、このガイドラインを評価すると、以下のような疑問があります。
●1 ベースラインのAHI値でみるかぎり、複数の研究において、均質な集団とは思えないので、Fixed effect modelを利用するのは問題があると思います。
（例、Aarab 2011研究ではAHI 22（口腔内装置） vs 20（対照）、Petri2008のAHI 39と33と比較して2倍近い値であり、同じように対CPAP比較においても同じようなベースラインの差が研究間でみられる。“心血管イベントへの影響はAHI 30を境にして異なる”旨の記述をしていながらの一連の統合解析にはやや無理があると思う）
もっとも、Random effectでも大きな差はないようですが、以下は本ガイドラインに記載されているデータを使った AHIについての,ランダム効果モデルにおけるSMDです（私が作成）。
●2 提示されている Mean differenceの大きさの程度について、著者らがどのような判断基準を使ったのかよく理解できません。
口腔内装置 vs 未治療： AHI -7.05[-12.05～-2.03]は、臨床的に重要な差なのか。最少とするとAHI２（対CPAPで３程度）の違いです。
他のアウトカムについても同様に、MIDについてパネルはどのように規定していたのか不明です。
●3 ガイドラインにおける記載内容と記載順は以下です。
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第4章～～
１．論文選択の結果
２．選択論文の評価・結果のまとめ：
SRにおけるbody of evidenceのSoFとEvidence profile
３．害について
４．医療資源（コスト）について
５．価値観と好みについて
第5章：本CQについての「推奨の強さとエビデンスの質」と、パネルの投票結果が記載されています。
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さて、GRADEシステムを使って「エビデンスから推奨」を決定する際には、GRADE教科書にも記載しているように、４つの判断基準を明記しないといけません。
(1)重大なアウトカムに全般に関する全体的なエビデンスの質
(2)望ましい効果と望ましくない効果のバランス
(3)価値観や好み
(4)コストや資源の利用
・・・ では本ガイドラインにおいて、これらが記載されているかどうかをみると、判断基準の(1)と(2)は十分な記載がなく、パネルがどのようにして「推奨（本例ではGRADE1）」を決定したのか理解できません。
この点については、GRADEシステムにおいて「強い推奨」の意味は、どのようなものかを、GRADE教科書に記載されている内容を確認していただきたい。
例：「（患者にとって）その状況下にあるほぼ全員が、推奨された行動を希望し、希望しない人がごくわずかである。」
最終的な、本ガイドラインにおける”推奨”の文書は、
「口腔内装置の使用を閉塞性睡眠時無呼吸症候群に推奨する。ただし、経鼻的持続陽圧呼吸両方（CPAP)が適応となる症例に関しては、CPAPを適応し、CPAPを使用できない場合、口腔内装置の使用が望ましい」
・・・これは、GRADEシステムでは、“条件付きの推奨“（conditional recommendation= weak rec.)に相当すると思います。実際、対対照、対CPAPの、Forrest plotデータとも一致する内容です。
●4 さらに本推奨文章内容に関して、なぜ推奨につながる「エビデンスの質をmoderate（中）」と最終的に決定したのかが、よくわかりません。著者らが提示しているエビデンスの質のデータは、すべてSRのそれにすぎません。わかる人はわかるでしょ、と言われれば・・・わかります。(^^)
●5 細かな点ですが、
(1)サンプルサイズとして、“imprecisionなし“という判定はよいのだろうか。
(2)その他、略
最後に
せっかくGRADEを採用したガイドラインなので、あえて厳しい評価をさせていただきましたが、歯科における積極的なGRADEガイドライン作成を、医科も見習ったほうがよいと思います。
なお、データの解釈など私が勘違いしている可能性もありますので、その際はご容赦ください。
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5. いわゆる形式的な推奨（motherhood statements）や優れた医療慣行に基づく推奨などの、一連の不明瞭な推奨にGRADEを適用することには問題がある。有用でない推奨には、曖昧すぎて実行できないもの（例: 「包括的な病歴の聴取」、「詳細な身体診察の実施」）が含まれる。このような推奨の解釈は、場合によっては非効率的または非生産的な行為を招きかねない。したがって、ガイドラインパネルは、具体的かつ実行可能な推奨のみを策定すべきである。
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#5に関して、JCEシリーズで解説されている表の一部を翻訳して以下に紹介します。
（表の全訳は、ML GRADE-japanにて紹介）
優れた医療慣行に基づく推奨と、形式的な推奨と混同されがちな推奨の例
GRADEの使用においては、GRADEシステムにおける5つの重要な限界を考慮すべきです。
GRADEの限界に関しては、すでに診療ガイドラインのためのGRADEシステム（相原、他 凸版メディア、2010）でも記載していますが、JCEシリーズにて追加されたものを含めて、以下にまとめました。
1. GRADEは、介入または政策の比較という複数の管理戦略に関する疑問に対応するために開発されたもので、予後やリスクに関する疑問に対処するために策定されたものではない。
2. これまでGRADEは主として、公衆衛生や医療システムに関わる疑問というよりはむしろ、予防的介入と治療的介入の評価や臨床疑問への対処のために使用されてきた。診断検査、公衆衛生、または医療システムに関わる疑問にGRADEを適用した場合は、いくつかの特別な課題に直面することになるだろう。
3. ガイドラインの作成においては、GRADEシステムが適用される一連の手順の前後に複数の手順を踏む必要がある。レビューの著者やガイドライン作成者は、全体のプロセスの中でGRADEが適用される部分を理解し、それ以外の手順については他所に指針を求めることが重要である。
4. GRADE は、系統的かつ明示的な、エビデンスの質および推奨度の評価を可能にするが、エビデンスの質判定の不一致を解消することを目的としたものではない。すなわち、同じエビデンスでもエビデンスの質の判定が異なることがしばしばあるが、GRADE で確実にできることは、その見解の不一致の本質的な理由を把握することである。
5. いわゆる形式的な推奨（motherhood statements）や優れた医療慣行に基づく推奨などの、一連の不明瞭な推奨にGRADEを適用することには問題がある。有用でない推奨には、曖昧すぎて実行できないもの（例: 「包括的な病歴の聴取」、「詳細な身体診察の実施」）が含まれる。このような推奨の解釈は、場合によっては非効率的または非生産的な行為を招きかねない。したがって、ガイドラインパネルは、具体的かつ実行可能な推奨のみを策定すべきである。
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上記の#1～#4は、診療ガイドラインのためのGRADEシステム（p8-9、GRADEシステムの長所と限界）に記載ずみのもので、
#5としてJCEシリーズで記載されている内容を追加しました。
#5に関して、優れた医療慣行に基づく推奨とか、形式的な推奨と混同されがちな推奨とは、具体的にはどのようなものかを、次回紹介します。
診療ガイドライン作成者から（個人メールで）、GRADEに関するいろいろな質問をいただいています。GRADEシステムを利用しようとする診療ガイドライン関係者が明らかに多くなっています。
診療ガイドラインやシステマティックレビューの作成においてGRADEシステムを利用する際には、「診療ガイドラインのためのGRADEシステムー治療介入ー」を参考にしてください。
・http://homepage3.nifty.com/aihara/grade-cover.html
・[出版社] 診療ガイドラインのためのGRADEシステムー治療介入ー（相原他、弘前、凸版メディア、2010）
エビデンスから推奨への枠組みに関しては、
エビデンスに裏付けられた情報に基づく決断と診療を支援するコミュニケーション戦略の策定と評価（DECIDE）：プロトコルと予備的結果（臨床評価誌 41(2): 431-464, 2013）を参照ください。
ある先生からの依頼で、ひとつのCQ（アウトカム ３～５件）のシステマティックレビューおよびメタ解析の実施に協力することになりました。
英文原稿のレビューと、すでに著者らが収集した20件程度の論文についての意見、および各研究のRisk of biasを評価（RevMan5利用）、その結果図表を出力するという業務です。
■目的：
自分は、この一連のシステマティックレビューを標準的な手法で実施してみて、最終的にGRADEアプローチを使った Evidence profile, あるいはSoFを作成するためには、いったいどの程度の時間がかかるものかを知りたいと思って、協力しました。
■方法：
まとめると、以下です。
(1)原稿内容についての全般的な意見
(2)今回のSR/メタ解析における問題と今後の対応
(3)エビデンスの検索、個別研究のRoB評価と新たなメタ解析の実施
(4)最終的に、RevManの結果を基にしてGRADEアプローチを使ったエビデンス表（エビデンスプロファイルとSoF)の作成
■結果：
原稿は英文で、文献などを含めて19pでした。臨床疑問（CQ)は1つで、アウトカムは利益（死亡率、改善率）と重篤な害などを含めて、３～５個です。
検索対象研究は、RCTと観察研究で、RCT4件、観察研究9件（ほとんどが国内研究）でした。
■作業フローと所要時間（外来診療の合間と夜間の作業で、週末はゴルフでした）
| 1日目 | 英文原稿（WORD)内容を読んで全体を評価（数時間）、そして、全体的な研究方法や解釈に関する意見を作成 | （数時間） |
| 2～3日目 | 検索に漏れがないかどうかを自身で検索し、必要論文をwebよりDLして、いくつかの研究を追加し、総計13件、論文著者に連絡する必要があるものは保留とした。 | （4～6時間） |
| 4日目 |
不足論文を入手した後に、RevManを使って各inclusion/exclusion studiesを入力（数時間）その後に、Risk of bias(RoB)を評価入力（2時間）。 RoB基準は、RCTについてはコクラン基準、観察研究についてはGRADE基準を採用しました。 コスト： webからの文献DLのために、5000円～1万円程度。 |
（4～6時間） |
| 5日目 | RevManを使って、RoB summary table, -graph、フォレストプロットを作成し、publication biasに関しては、ファンネルプロット以外に統計学的手法 (Beggs,Egger, Mcaskill)で評価した。 | （2時間） |
| 6日目 | GRADEprofilerを使ってデータ入力、GRADE evidence profile, SoFを作成。 | （2時間） |
■結論：
以上から、
(1) CQ1つ程度ならば、PICOからGRADE evidence profile作成まで、1週間程度ということになります（以前から述べているように、効率的なシステマティックレビューおよび診療ガイドライン作成においては、RevManやGRADEproの使い方を理解する必要がある）。
(2) GRADEアプローチを使った診療ガイドライン作成は、コストがかからないだろう。
参考：
GRADEは time-consumingかもしれない、しかし他の方法はもっとtime-consumingである
(The GRADE approach for assessing new technologies as applied to apheresis devices in ulcerative colitis. Implement Sci. 2010 Jun 16;5:48. doi: 10.1186/1748-5908-5-48.)
GRADEアプローチに関するJ Clinical Epidemiology（JCE）のGRADE series抄録を日本語翻訳して紹介します（JCEのGRADEシリーズ（全部で20数編）は、2011年より発表され、2013年7月時点で Part 15までが出版されています）。
JCE誌GRADE seriesの日本語翻訳（和訳：相原）とweb公開に関しては、Gordon Guyattと出版社（Elsevir Inc.）より許可を得ました。システマティックレビューや診療ガイドライン作成に関わる方々、あるいはEBMの上級編としての”エビデンスから推奨へ”というアプローチを学びたい方々にとって参考になると思いますのでご利用ください。
JCEシリーズの抄録翻訳pdfは、以下のサイトよりダウンロード可能です。
● GRADE JCEシリーズ
■pdf内容の一部（jce_15）：
注：
エビデンスの質が低いアウトカムが意思決定において重大なアウトカムである場合は、この質の低いエビデンスが全体的なエビデンスの質の評価に反映されていなければならない。診療ガイドラインにおいては全てのアウトカムにわたる“効果推定値の確信性”を一つだけ提示し、その際のGRADEの原則は「もしアウトカムの方向性が異なる場合は重大なアウトカムの中で“効果推定値の確信性”が最も低いものを”アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの質”として採用する」です。
| システマティックレビューの著者の場合 |
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システマティックレビューの著者は、アウトカム全般に関する全体的なエビデンスの質の評価はしない。 |
全体的なエビデンスの質について（GRADEハンドブック）参照
